Gwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywna
 

Lipid Based Formulations – nowoczesna metoda zwiększania biodostępności lipofilowych substancji leczniczych

Marek Milewski, Wanda Roman, Anna Krause, Stefan Małycha

PozLab sp. z o.o., ul. Parkowa 2, 60-775 Poznań
Ten adres pocztowy jest chroniony przed spamowaniem. Aby go zobaczyć, konieczne jest włączenie w przeglądarce obsługi JavaScript.

Lipid Based Formulations (LBF) – kompozycje farmaceutyczne oparte na lipidach, są stosowane coraz powszechniej w celu zwiększenia biodostępności lipofilowych substancji czynnych. Artykuł przedstawia klasyfikację tego rodzaju formulacji z punktu widzenia zastosowanych substancji pomocniczych i omawia mechanizm utrzymujący lipofilną substancję czynną w roztworze podczas pasażu w przewodzie pokarmowym, prowadzący z kolei do korzystnego wpływu na biodostępność substancji czynnej zawartej w postaci leku.

Słowa kluczowe: technologia postaci leku, lipid based formulations, emulsje, mikroemulsje, surfaktanty, lipidy, biodostępność.

Minęły już bezpowrotnie czasy, kiedy celem postaci leku było główne lub wyłącznie rozcieńczenie substancji czynnej w celu umożliwienia jej odpowiedniego dawkowania lub nadanie lekowi formy dogodnej do jego stosowania. Jednym z zasadniczych obecnie celów stosowania określonej formulacji i procesu wytwarzania leku jest nierzadko zwiększanie biodostępności i zmniejszanie jej zmienności (osobniczej, czy też uwarunkowanej czynnikami zewnętrznymi np. spożytą żywnością). Znanych jest szereg różnych sposobów wykorzystywanych w tym celu jak choćby odpowiednie rozdrobnienie substancji czynnej (np. mikronizacja), stosowanie w recepturze czynników kompleksujących substancję czynną (np. cyklodekstryny czy ich pochodne) lub innych solubilizatorów, stosowanie proleków. Jak istotnym zagadnieniem jest zapewnienie odpowiedniej biodostępnosci leku pokazuje fakt, że około 1/3 wszystkich substancji czynnych obecnie na etapie rozwoju to substancje trudno rozpuszczalne w wodzie [1], a zatem substancje, dla których możemy oczekiwać problemów związanych ze słabą/zmienną biodostępnością. Odpowiednia formulacja jest optymalnym rozwiązaniem prowadzącym do akceptowalnej biodostępności dla substancji należących do klasy II wg klasyfikacji biofarmaceutycznej BCS [2]. Należy zaakcentować, że nieodpowiednia biodostępność związana z nieoptymalną recepturą lub/i procesem wytwarzania jest niezwykle niekorzystną cechą nie tylko produktu już przeznaczonego na rynek, ale również produktu przeznaczonego do badań klinicznych, czy też przedklinicznych, gdyż w tych przypadkach może prowadzić do przeszacowania odpowiedniego dawkowania dla ludzi lub niedoszacowania toksyczności substancji czynnej.

Celem niniejszego artykułu jest krótki opis nowoczesnej grupy form leku, których zadaniem jest zwiększenie biodostępności substancji trudno rozpuszczalnych w wodzie o charakterze lipofilowym. Grupą tą są kompozycje oparte na lipidach (Lipid Based Formulation, LBF). W literaturze można odnaleźć coraz więcej informacji dotyczących tych kompozycji, co powoduje, że zyskują one coraz większe uznanie w przemyśle farmaceutycznym jako sposób dostarczania do organizmu czynnych substancji o charakterze lipofilowym, o słabej rozpuszczalności w wodzie [2-4]. Nadmienić należy, iż sama idea poprawy biodostępności słabo rozpuszczalnych substancji czynnych poprzez wykorzystanie lipidów (w postaci roztworu olejowego lub makroemulsji substancji czynnej) sięga lat 60-tych. Jednakże były to próby podejmowane chaotycznie i bez gruntownej charakterystyki fizykochemicznej tworzonych formulacji [4].


Grupa kompozycji LBF jest grupą jednolitą pod względem zastosowania określonych typów substancji pomocniczych, ale zasadniczym elementem jest użycie odpowiednio dobranego układu lipidów mającego na celu osiągnięcie odpowiedniej biodostępności leku. Należy tu zaznaczyć, iż lipidy są obszerną i luźno zdefiniowaną grupą niskocząsteczkowych związków organicznych [5]. Klasyczna praca Smalla „Klasyfikacja lipidów biologicznych w oparciu o ich oddziaływanie z systemami wodnymi” [6,7] do lipidów zalicza również związki wyraźnie amfofilowe – surfaktanty (klasa II i III według Smalla), nawet o silnie zaznaczonych właściwościach hydrofilowych. W artykułach przeglądowych dotyczących kompozycji farmaceutycznych typu LBF można znaleźć różne systemy klasyfikacji substancji pomocniczych pod względem właściwości i funkcji jakie pełnią w tego typu kompozycjach. Pouton [2], a za nim Cuné [8] podają następujący podział:
• oleje zawierające triglicerydy, a także mieszaninę di- i monoglicerydów,
• surfaktanty lipofilne (HLB<12)
• surfaktanty hydrofilne (HLB>12)
• współ-rozpuszczalniki (ang. co-solvents)
Nieco odmienną klasyfikację podają w pracy przeglądowej z 2010 roku Müllertz i in [7]. Postulują oni aby oprzeć klasyfikację substancji pomocniczych w kompozycjach typu LBF na podziale lipidów wg Smalla [6]:
• lipidy niepolarne (węglowodory parafinowe) i lipidy polarne należące do klasy I (tri i di-glicerydy)
• lipidy polarne należące do klasy II (monoglicerydy i fosfolipidy oraz inne związki amfofilowe o niskim HLB nietworzące układów micelarnych)
• lipidy polarne należące do klasy IIIA o niskim HLB (związki amfofilowe o niskim HLB, tworzące układy micelarne)
• lipidy polarne należące do klasy IIIA o wysokim HLB (zwią-zki amfofilowe o wysokim HLB, tworzące układy micelarne)
• współ-rozpuszczalniki (ang. co-solvents)
Zastosowanie określonych klas substancji pomocniczych z kolei definiuje typ formulacji. Najszerzej w literaturze przedmiotu przyjętą klasyfikacją kompozycji typu LBF jest klasyfikacja wg Poutona [2,7,8] przedstawiony w tabeli 1. Podstawą tej klasyfikacji jest skład kompozycji. Skład ten determinuje właściwości kompozycji, a zwłaszcza procesy zachodzące przy rozcieńczaniu (wprowadzaniu kompozycji do układu wodnego).

Tabela 1. Klasyfikacja kompozycji typu LBF (Lipid Based Formulation) wg Poutona [2,7,8]

Kompozycje typu I pozostają przy rozcieńczaniu osobną, niezdyspergowaną fazą, która musi zostać strawiona, aby substancja czynna została rozproszona i dalej wchłonięta. Kompozycje typu II są układami samoemulgującymi typu Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) o szczególnie dużych cząstkach emulsji (0,25µm – 2 µm). Typ IIIA i IIIB obejmuje układy samoemulgujące należące do SEDDS i Self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS), charakteryzujące się mniejszymi rozmiarami cząstek emulsji powstającymi przy rozcieńczaniu fazą wodną. Kompozycja taka przed podaniem pacjentowi zawiera lipofilową substancję czynną w stanie rozpuszczonym (rozproszenie cząsteczkowe) lub w przypadku stałych dyspersji - zawieszoną w stałej postaci leku. Po wprowadzeniu do żołądka, którego treść można opisać jako układ wodny, przebiega proces fizykochemiczny prowadzący do zmian fazowych. Naturalna dynamika tego układu jest wystarczająca, aby odpowiednio dobrana kompozycja farmaceutyczna uległa rozproszeniu tworząc emulsję [8-12]. Zasadniczym elementem takich układów są cząstki o wielkości odpowiadającej rozproszeniu koloidalnemu – micele (zwykle wielkość do 250 nm, a często poniżej 100 nm [9]) składające się z:
(a) lipidowego jądra (rdzenia) zbudowanego z glicerydów (zasadniczo z triglicerydów, rzadziej również mono i diglicerydów) [2],
(b) zaadsorbowanej na granicy faz olej/woda warstwy cząsteczek surfaktanta lub surfaktantów pełniących rolę emulgatorów, zorientowanych w ten sposób, że część niepolarna ich cząsteczek „zanurzona” jest w fazie olejowej, natomiast części polarne – w fazie wodnej.

Zasadniczą funkcją oleju w takim układzie jest właśnie tworzenie jąder (rdzeni) emulsji. Tworzenie emulsji uwarunkowane jest współdziałaniem glicerydów zawartych w oleju oraz surfaktantów, które stabilizują emulsję. Ważny jest tutaj właściwy dobór glicerydów i surfaktanta o odpowiedniej wartości równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB). Często stosuje się mieszaninę surfaktantów, aby osiągnąć odpowiednią wypadkową wartość HLB zapewniającą wystarczającą efektywność surfaktantów jako emulgatorów [3]. Dobór ten ma zapewnić na tym etapie pozostawanie trudno rozpuszczalnej substancji czynnej w roztworze i niewypadanie jej w formie precypitatu. To ostatnie zjawisko miałoby negatywny wpływ na biodostępność substancji czynnej.

Na tym rola glicerydów pochodzących z zawartego w kompozycji oleju nie kończy się. Już w żołądku rozpoczyna się proces trawienia glicerydów, który ostatecznie prowadzi do powstania (w jelicie cienkim) produktów hydrolizy glicerydów: wolnych kwasów tłuszczowych i 2-mono-glicerydów [13,14]. Produkty te wraz z solami kwasów żółciowych tworzą mieszane micele, które mogą inkorporować cząsteczki trudno rozpuszczalnej substancji czynnej, zapobiegając w ten sposób wytrącaniu jej z roztworu. Należy dodać, że pozytywne znaczenie ma tutaj również wywoływanie przez nawet niewielkie ilości glicerydów (zwłaszcza triglicerydów) zawartych w kompozycji typu LBF uwalniania żółci z woreczka żółciowego do dwunastnicy [14]. Jak widać, obecność glicerydów w formie oleju w kompozycji pełni istotną rolę w pozostawaniu trudno rozpuszczalnej substancji czynnej w roztworze przez całą fazę trawienia w przewodzie pokarmowym, co umożliwia dalsze jej wchłanianie. Właśnie pozostawanie trudno rozpuszczalnej w wodzie substancji czynnej w roztworze podczas całego pasażu przez przewód pokarmowy jest uważane za największą zaletę kompozycji typu LBF [2].

Kompozycje należące do klasy IV (tabela 1) wyróżniają się tym, że nie zawierają olejów, zawierają natomiast mieszaninę surfaktantów o niskim i wysokim HLB oraz mieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny. Tego rodzaju kompozycje tworzą przy rozcieńczaniu układy mikrozorganizowane, których mikrostruktura różni się zasadniczo od emulsji lub mikroemulsji powstających z kompozycji typu II i III. Układami tymi mogą być roztwory micelarne, różnego rodzaju fazy liotropowe (o właściwościach ciekłokrystalicznych), w tym również pęcherzyki wielowarstwowe (ang. multilamellar vesicles) [15-17]. Na trwałość tego typu struktury wpływa odpowiednia orientacja cząsteczek amfofilowych w warstwie dwucząsteczkowej (hydrofobowe „ogony” do środka, hydrofilowe „głowy” na zewnątrz). Siłą napędową w procesie tworzenia tego rodzaju układów jest maksymalizowanie jest kontaktu grupy polarnej („głowy”) z fazą wodną i minimalizowanie kontaktu grupy niepolarnej (łańcucha węglowodorowego, „ogona”) z tą fazą. Przy rozcieńczaniu, które może zachodzić przy sporządzaniu formy leku gotowej do zażycia, bądź przy samym zażywaniu, właśnie cząstki tego rodzaju faz są nośnikiem lipofilowej substancji czynnej utrzymującym ją w stanie rozproszenia cząsteczkowego.

Kompozycje typu LBF stosuje się w preparatach z bardzo wielu grup terapeutycznych - od witamin rozpuszczalnych w tłuszczach poprzez hormony do substancji immunosupresyjnych. Istotna jest tu liopofilowość substancji, która wymaga zastosowania odpowiedniej formulacji w celu zapewnienia jej odpowiedniej biodostępności. Zestawienia zawierające dane dotyczące określonych produktów leczniczych, w których zastosowano opisane w tym artykule rozwiązania (lipid and surfactant based drug delivery systems, LSBDDS) są dostępne w literaturze [4,7,10]. Poniżej podano kilka przykładów preparatów rynkowych, z podaniem klasyfikacji wg. Poutona:
- alfakalcidol (Alphacalcidol), One-Alpha®, grupa I
- ciprofloksacyna (Ciprofloxacin), Cipro®, grupa III
- cyklosporyna A (Cyclosporine), Neoral®, Sandimmune-Neoral®, grupa III (warunkowo)
- dutasteryd (Dutasteride), Avodart®, grupa I (warunkowo)
- ritonawir (Ritonavir), Norvir®, grupa IV
- kwas walproinowy (Valproic acid), Depakene®, Convulex®, grupa I

Nadmienić jednak należy, iż wiele z tego typu formulacji, zwłaszcza nowoczesne formy SEDDS lub SMEDDS, jest wciąż na etapie rozwoju i/lub różnych etapach badań klinicznych, np. preparaty nitrofurantoiny (Nitrofurantoin), paklitakselu (Paclitaxel), gryzeofulwiny (Griseofulvin), dikumarolu (Dicumarol), quingestronu (Quingestrone) [4]. Dobre wyniki w badaniach klinicznych lub przedklinicznych uzyskano również dla kompozycji SEDDS / SMEDDS substancji: atowakwon (Atovaquone), danazol (Danazol), ontazolast (Ontazolast), atorwastatyna (Atorvastatin), a także dla peptydów (np. insuliny) i protein [10].
Konkludując należy stwierdzić, że kompozycje typu LBF, szczególnie układy samoemulgujące typu SEDDS lub SMEDDS, są niejednokrotnie skomplikowaną mieszaniną substancji czynnej i substancji pomocniczych należących do różnych grup lipidów i rozpuszczalników organicznych. Ich skład ilościowy, a tym bardziej jakościowy, determinuje na ile skutecznie ograniczono lub wyeliminowano niebe-zpieczeństwo wypadania substancji czynnej w postaci precypitatu przy rozcieńczaniu i ma bardzo istotny wpływ na właściwości i zachowanie kompozycji w układzie pokarmowym pacjenta [2].

cdn..

dostęp tylko dla zalogowanych




Komentarze obsługiwane przez CComment