Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Nowe oblicze meloksykamu

Katarzyna Wiglusz, Lilianna Trynda-Lemiesz

Akademia Medyczna we Wrocławiu, Katedra i Zakład Chemii Analitycznej Wydziału Farmaceutycznego,
ul. Szewska 38, 50-139 Wrocław


Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oprócz działania przeciwbólowego i przeciwzapalnego mogą również działać wspomagająco w terapiach przeciwnowotworowych. Mechanizm ich działania prowadzi do zmniejszenia kancerogenezy poprzez inicjowanie apoptozy i hamowanie angiogenezy. Inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), w tym meloksykam, hamują proces nowotworzenia w wielu typach nowotworów złośliwych, ale także wykazują działanie synergiczne z cytotoksycznymi lekami przeciwnowotworowymi. Badania kliniczne dostarczają ważnych danych odnoście efektu terapeutycznego i ryzyka związanego ze stosowaniem inhibitorów COX.

Słowa kluczowe: meloksykam, chemoprewencja, terapie przeciwnowotworowe

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) to powszechnie stosowana grupa leków o działaniu przeciwbólowym, przeciwgorączkowym i przeciwzapalnym. O dostępności oraz popularności tych środków świadczą dane statystyczne wskazujące, że przeciętny Polak kupuje rocznie ok. 3 opakowań tych leków [1]. Do klasycznych niesteroidowych leki przeciwzapalnych należą takie popularne leki jak aspiryna, diklofenak czy ibuprofen [2].
Niezwykle ważne było poznanie mechanizmu działania tej grupy leków [3], ponieważ dopiero odkrycie dwóch izoform enzymu regulującego syntezę prostaglandyn – cyklo-oksygenazy (COX) pozwoliło na zaprojektowanie nowej generacji leków z grupy NLPZ tzw. koksybów, do których należy meloksykam. Różnice strukturalne pomiędzy dwoma rodzajami cyklooxygenazy (COX-1 jest formą konstytutywną, podtrzymującą procesy fizjologiczne, występującą między innymi w śródbłonku naczyń, błonie śluzowej przewodu pokarmowego, nerkach i łożysku oraz COX-2, który jest indukowany w procesie zapalnym) zostały wykorzystane do określenia selektywności niesteroidowych leków przeciwzapalnych [4]. Leki z grupy NLPZ hamują w różnym stopniu obie formy cyklooksygenazy. Nieselektywne NLPZ działają blokując obie formy enzymu, zaburzając tym samym fizjologiczne działanie COX-1, w tym utrzymanie homeostazy krążeniowej oraz cytoprotekcję w obrębie przewodu pokarmowego i nerek. Natomiast selektywne inhibitory COX-2, do których należą koksyby, w tym meloksykam, zapobiegają syntezie prostaglandyn, które są mediatorami stanu zapalnego i tylko w niewielkim stopniu blokują formę konstytutywną (COX-1). Przewaga meloksykamu polega na tym, że słabiej zaburza syntezę „dobrych” ważnych dla funkcjonowania organizmu prostaglandyn, a tym samym jest znacznie bezpieczniejszy niż inne leki z tej grupy. Meloksykam działając hamująco na formę enzymu katalizującą procesy powstawania czynników prozapalnych, zmniejsza powstawanie bólu i obrzęków. Jest to lek, który cechuje duża skuteczność w terapiach chorób reumatycznych o podłożu zapalnym [4], powodując jednocześnie znacznie mniejszą ilość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z klasycznymi nieselektywnymi lekami [5].
Meloksykam jest szczególnie zalecany w przypadkach ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego i perforacji (głównie u osób starszych, z chorobą wrzodową, leczonych glikokortykoidami, antykoagulantami i kwasem acetylosalicylowym [2].
Koksyby, jako leki nowej generacji NLPZ znane były od początku lat 90-tych XX w.[7] i dostępne na rynku amerykańskim. W Polsce zostały wprowadzone w połowie lat 2000. W 2010 roku meloksykam dostępny dotychczas w sprzedaży tylko z przepisu lekarza, pojawił się pod nazwa Opokan [8] jako lek „bez recepty”.
W świetle najnowszych badań okazuje się, ze możliwy jest znacznie szerszy zakres działania tej grupy związków, niż dotychczas przypuszczano. Badania wskazują między innymi na możliwość włączenia NLPZ-tów do terapii przeciwnowotworowych. Daje to szansę na zwiększenie skuteczności leczenia pacjentów z choroba nowotworową z jednoczesnym zmniejszenie działań niepożądanych. Intensywne badania związane ze skutecznością chemioterapii wynikają z ciągle rosnącej liczby zgonów na świecie spowodowanych chorobami nowotworowymi. Światowa Organizacja Zdrowia WHO (ang. World Health Organization) podaje, że w 2008 r. było ich na świecie ok. 7,6 mln, co stanowi ok. 13% wszystkich zgonów. Szacuje się, że liczba ta wzrośnie do 11 mln w 2030 r. [9]. Dlatego też ulepszanie terapii przeciwnowotworowych i kontrola efektów terapeutycznych stosowanych leków jest niezwykle ważnym kierunkiem badań. Poszukiwanie nowych leków nie sprowadza się obecnie jedynie do pozyskiwania nowych środków farmakologicznie aktywnych. Równie ważne są badania i maksymalne wykorzystanie potencjału terape-utycznego znanych i stosowanych już środków leczniczych.

Wpływ inhibitorów COX na nowotworzenie
Jednym z mechanizmów, poprzez który leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać kancerogenezę jest zahamowanie aktywności cyklooksygenazy-2. Cyklooksygenaza (Rys. 1) jest enzymem występującym w większości tkanek naszego organizmu w postaci trzech form o znacznym podobieństwie sekwencji aminokwasów (ok. 60%). Tylko izoenzym COX-2 jest indukowany, tzn. powstaje pod wpływem czynników związanych ze stanem zapalnym, powodując powstawanie bólu i gorączki, ale bierze również udział w innych procesach fizjologicznych [12]. Ulega on także nadekspresji w różnych tkankach nowotworowych. Sprzyja proliferacji komórek, hamuje apoptozę, zwiększa zdolność do naciekania i angiogenezę. Jednak jak wykazują liczne badania, selektywne inhibitory COX-2 mogą również działać poprzez mechanizmy niezależne od cyklooksygenazy. Oznacza to, że leki hamujące aktywność cyklooksygenazy zmniejszają syntezę prostaglandyn i oddziaływają na różne szlaki przekazywania sygnału komórce [13-17].
Przeprowadzone badania z udziałem inhibitorów cyklooksygenazy dowodzą skuteczności w zapobieganiu nowotworom pochodzenia nabłonkowego. Dane literaturowe wskazują, że przyjmowanie inhibitorów COX ma znaczenie podczas leczenia m.in. nowotworów jelita grubego [18,19], przełyku [20], nerek [21], języka [22].
Z drugiej strony ekspresja izoenzymu COX-2 jest czynnikiem prognostycznym podczas procesu nowotworowego, np. w złośliwym międzybłoniaku opłucnej, który jest śmiertelnym, opornym na leczenie nowotworem [23].

Nowe kierunki działania meloksykamu - badania kliniczne
Pojawiły się próby zastosowania leków z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych obok klasycznych chemioterapeutyków w leczeniu zaawansowanych nowotworów złośliwych.
Jak wspomniano wcześniej przedstawicielem nowej generacji leków z grupy NLPZ jest należący do grupy koksybów - meloksykam (Rys. 2), będący selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 o interesujących właściwościach [24] z punktu widzenia terapii przeciw-nowotworowych. Już w 1998 roku pojawiły się doniesienia, że meloksykam hamuje wzrost komórek raka jelita grubego u myszy [25]. Ponieważ izoenzym COX-2 bierze udział w angiogenezie i modulacji produkcji czynników angiogennych przez komórki raka jelita grubego, to podawanie szczurom meloksykamu spowodowało zarówno spadek ilości tworzonych guzów jak i zmniejszenie ich wielkości [26].
Inne badania [27] wskazują na to, że meloksykam podawany pacjentom z nowotworem przełyka, zwiększa ilość komórek z cechami apoptozy. Zastosowane dawki meloksykamu nie były większe niż stosowane w chorobie reumatycznej czy zwyrodnieniowej stawów -dawki 7,5 mg/dobę przez okres 10-14 dni.
Stwierdzono również, że meloksykam ma hamujący wpływ na mięsaka kości, na jego inwazyjność i przerzuty [28]. Obiecujące wyniki przynoszą również badania dotyczące zastosowania meloksykamu w leczeniu nowotworów prostaty. Doświadczenia przeprowadzone na liniach komórek nowotworowych udowodniły działanie antyproliferujące i dają nadzieję na zastosowanie meloksykamu jako środka wspomagającego w leczeniu raka prostaty [29].
Dodatkowo meloksykam włączany jest do badań pod kątem zastosowań w terapiach wielolekowych. Z przeprowadzonych badań klinicznych II-giej fazy mających ocenić skuteczność terapii skojarzonej meloksykamu i naturalnego interferonu (IFN)-alfa, wynika że ten zestaw może być stosowany jako terapia pierwszego rzutu w przerzutowym nowotworze nerek [30]. Sam intefreron (IFN)-alfa ma właściwości immunomodulacyjne oraz antyproliferujące, stosowany dodatkowo z proapo-ptotycznym meloksykamem, daje znacznie lepsze wyniki terapii.
Kolejnym ważnym aspektem są badania kliniczne (II faza) dotyczące skuteczności chemioterapii skojarzonej złożonej z karboplatyny, paklitakselu i meloksykamu. Grupa pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc otrzymywała meloksykam w dawce 10 mg/dzień. W badaniach stwierdzono znaczne wzmocnienie cytotoksyczności zastosowanych leków przeciw-nowotworowych [31]. Włączenie meloksykamu do systemów terapeutycznych w chorobach nowotworowych ma także istotne znaczenie w zmniejszaniu ilości działań niepożądanych. Potwierdzają to badania z zastosowaniem meloksykamu w leczeniu cisplatyną i doksorubicyną, na liniach komórek ludzkich [32] i psich [33] kostniakomięsaka. Meloksykam wykazywał działanie synergiczne ze stosowanymi lekami, można było stwierdzić nasilona apoptozę a także zmniejszenie neuropatii czuciowej (zapalenie nerwów obwodowych, występujące w tego typu terapii) [34].
Jak wynika z tego krótkiego przeglądu literatury, w której zawarte są wyniki badań dotyczące różnych mechanizmów oraz wielokierunkowości działań meloksykamu, jest to lek którego inne niż znane mechanizmy działania stwarzają nowe możliwości zastosowań.

Podsumowanie
Zastosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w zapobieganiu powstawania zmian nowotworowych oraz leczenie skojarzone z lekami stosowanymi w chemioterapii nowotworów jest obiektem badań zarówno in vivo jak i in vitro. Hamowanie cyklooksygenazy COX-2 przez meloksykam jest rodzajem chemoprewencji zmian nowotworowych jelita grubego, przełyku, języka, czy nerek. Oprócz dobrze poznanych właściwości meloksykamu – działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego, interesujące może być działanie antyoksydacyjne stwierdzone na szczurach [35] oraz ochronny wpływ meloksykamu w chorobie Alzheimera [36]. Stanowi to perspektywę dalszych badań i ewentualnych zastosowań meloksykamu. Doniesienia literaturowe wskazują na skuteczność meloksykamu w chemoprewencji i podczas terapii przeciwnowotworowej. Rzeczywista rzetelna ocena skuteczności leczenia przy zastosowaniu meloksykamu jest niezwykle trudna. Wymaga ona wykonania badań obejmujących duże grupy pacjentów oraz monitorowania efektów terapeutycznych przez wiele kolejnych lat.

Cały artykuł wraz z literaturą w formacie pdf dostępny poprzez formularz kontaktowy