Ocena użytkowników: 0 / 5

Gwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywna
 

AKTYWNOŚĆ ANALGETYCZNA POCHODNYCH PIRYDAZYNONU

Analgesic activity of pyridazinone derivatives

Aleksandra Redzicka1, Łukasz Szczukowski2

1 Katedra i Zakład Chemii Leków, Akademia Medyczna we Wrocławiu ul. Tamka 1, 50-137 Wrocław
2 Apteka „Przy Marino”, ul. Paprotna 7, 51-117 Wrocław

 

Abstrakt: Ból jest subiektywnym odczuciem, które towarzyszy wielu stanom chorobowym. Skuteczne uśmierzanie bólu stanowi więc, jeden z istotnych elementów leczenia pacjenta. Najczęściej w farmakoterapii bólu wykorzystywane są substancje z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, paracetamol oraz opioidy. Stosowanie tych związków wiąże się często z występowaniem objawów niepożądanych. Z tego względu w wielu ośrodkach naukowych trwają badania nad nowymi substancjami, które odznaczałyby się silnym działaniem analgetycznym, przy jednoczesnym braku toksyczności. Szczególnie obiecujące wydają się prace nad pochodnymi pirydazynonu. Związki te wykazują w badaniach farmakologicznych zdolność znoszenia bólu rożnego typu przy jednoczesnym braku działań niepożądanych charakterystycznych dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych, czy opioidów. Intensywne prace nad syntezą nowych pochodnych 3(2H) pirydazynonu prowadzone są również w Katedrze i Zakładzie Chemii Leków Akademii Medycznej we Wrocławiu. Otrzymywane tam pochodne pirolo[3,4 d]pirydazynonu są pozbawione działania toksycznego (LD50 >2000 mg/kg), a przebadane w teście „przeciągania się” wykazują znaczącą aktywność analgetyczną. Najaktywniejszy związek jest około 900 razy skuteczniejszy od zastosowanego jako lek odniesienia kwasu acetylosalicylowego.



Słowa kluczowe: pochodne pirydazynonu, aktywność analgetyczna


Abstract: Pain is a subjective feeling that accompanies many disease conditions. Effective pain relief is one of the essential elements of the patient's treatment. Substances most widely used in the drug therapy of pain are NSAIDs, acetaminophen and opioids. Treatment with these compounds is often associated with the occurrence of side effects. For this reason, many facilities are investigating new compounds, that would be the potent analgesic but were deprived of toxicity. Particularly promising appears to be the works on pyridazinone derivatives. These compounds exhibit, in the pharmacological studies, the ability of the abolition of various types of pain and lack of side effects typical for NSAIDs and opioids. Intensive work on the synthesis of new derivatives of 3(2H)-pirydazinone are conducted in the Department of Chemistry of Drugs University of Medicine in Wrocław. Derivatives of pyrrolo[3,4 d]pyridazinones which are obtained there are not toxic (LD50 >2000 mg/kg), and examined in the “writhing test” exhibited significant analgesic activity. The most potent compound is about 900 times more effective than aspirin, used as a reference drug.

Keyword: pyridazinone derivatives, analgesic activity


Ból – patofizjologia oraz sposoby leczenia
Bólem określamy uczucie jakie towarzyszy uszkodzeniu bądź zagrożeniu uszkodzeniem tkanek. Umiejscowienie, rodzaj oraz nasilenie bodźców bólowych pozwala zlokalizować rodzaj uszkodzenia oraz jego zasięg [1]. Tkanki organizmu mogą ulec uszkodzeniu w wyniku działania czynników zarówno egzogennych np. temperatura, substancje chemiczne, jak i endogennych takich jak proces zapalny czy nowotwór [1]. Doznania bólowe są niezbędne i potrzebne jako sygnał ostrzegający o grożącym organizmowi niebezpieczeństwie. Jednakże, jeśli po odegraniu swej fizjologicznej roli ból nie ustępuje, stanowi zagrożenie, ponieważ może prowadzić do wystąpienia wielu niekorzystnych, a czasem nawet niebezpiecznych objawów. Z tego względu koniecznym jest stosowanie substancji egzogennych, które pomagają złagodzić odczuwany ból [1, 2].
Substancje stosowane obecnie w farmakologicznej terapii bólu możemy podzielić na dwie główne grupy. Pierwszą z nich stanowią opioidowe leki przeciwbólowe. Substancje te znajdują się na szczycie tzw. „drabiny analgetycznej” i są wykorzystywane do walki z bardzo silnym, przewlekłym bólem np. w opiece paliatywnej nad osobami cierpiącymi na choroby nowotworowe. Stosowanie tych leków jest związane z występowaniem licznych działań niepożądanych, takich jak: zaparcia, depresja ośrodka oddechowego, zwiększenie napięcia mięśni gładkich [1 3]. Druga grupa leków przeciwbólowych to niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz Paracetamolum i Metamizolum natricum. Stosowane są powszechnie w terapii bólu o słabym i umiarkowanym nasileniu takim jak ból zęba, głowy, bóle menstruacyjne, łagodzenie bólu i stanu zapalnego spowodowanego urazem. Niestety leki te, z uwagi na ich dostępność oraz szerokie zastosowanie, bywają często nadużywane. Długotrwałe stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych prowadzi do uszkodzeń nerek oraz śluzówki żołądka [1 3].
Skuteczne, farmakologiczne zwalczanie bólu jest istotnym wyzwaniem, przed którym staje medycyna i farmacja. Od lat trwają intensywne badania, które mają na celu otrzymanie substancji skutecznej w różnych typach bólu, która dorównywałby pod względem skuteczności stosowanym aktualnie analgetykom, ale byłaby pozbawiona działań niepożądanych. Poszukiwania związków o takim profilu aktywności są prowadzone między innymi w grupie pochodnych 3(2H) pirydazynonu [2, 4 8].


Aktywność analgetyczna pochodnych 3(2H) pirydazynonu
Pirydazyna oraz jej analogi, jak np. ftalazyna czy cynnolina, były znane nauce już w XIX w., kiedy odkryto ich podstawowe właściwości i metody syntezy. Jednakże, związki owe nie cieszyły się tak dużym zainteresowaniem naukowców, jak choćby pirymidyna i jej bicykliczne analogi, z tego względu, że nieznane były odpowiedniki 1,2 diazyny występujące w naturze. Na przestrzeni lat odkryto niewielką ilość naturalnych pochodnych pirydazyny. Do tej grupy związków należą antybakteryjne monamycyny wyizolowane ze Streptomyces jamaicensis [9]. Przedmiotem badań naukowców, którym poświęcono wiele uwagi, są pochodne pirydazyny posiadające 1 bądź 2 grupy karbonylowe. Związki te budzą szczególne zainteresowanie ze względu na ich strukturalne podobieństwo do pochodnych pirazolonu, takich jak np. aminopiryna (Aminopyrinum). Struktura 3(2H) pirydazynonu może być rozpatrywana bowiem, jako rozbudowany (o jeden atom węgla) układ pirazolonu (rys. 1) [1, 3].
Pochodne pirazolonu obecnie stosowane są w farmakoterapii bólu bardzo rzadko, ponieważ mimo swej dużej skuteczności, wykazują znaczną toksyczność dla organizmu. Metabolity tych leków są odpowiedzialne m.in. za działanie karcynogenne, agranulocytozę, uszkodzenia szpiku czy reakcje uczuleniowe [1, 3].
Tymczasem, wstępne badania przeprowadzone w modelu zwierzęcym dowodzą, że pochodne pirydazynonu, pomimo strukturalnego podobieństwa do pochodnych pirazolonu, są pozbawione działania toksycznego i co więcej, ich aktywność przeciwbólowa i przeciwzapalna przewyższa działanie pochodnych pirazolonu [4 8].
Badania przeprowadzone przez M. P. Giovannoni, N. Cesari, V. Dal Piaz i współpracowników wskazują, że wywierają one działanie antynocyceptywne poprzez pośrednią aktywację układu noradrenergicznego [10 12]. Są to jednak tylko sugestie, dokładny mechanizm działania tych związków nie jest jak dotąd wyjaśniony.

Emorfazon – pierwsza pochodna pirydazynonu zarejestrowana jako lek
Syntezę przedstawionych na rysunku 1 pochodnych 6 alkiloksy-4-(dimetyloamino)-2-fenylo/metylo-3(2H)-pirydazynonu, które swoją budową chemiczną częściowo nawiązywały do aminopiryny (Aminopyrinum) prowadzili M. Takaya i wsp.[4].



Rys. 1. Wzór ogólny analgetycznych pochodnych 6 alkiloksy-4-(dimetyloamino)-2-fenylo/metylo-3(2H)-pirydazynonu oraz aminopiryny (Aminopyrinum)


Modyfikacja struktury macierzystej pozwoliła na otrzymanie serii związków, które wykazały znaczną aktywność przeciwbólową w teście „przeciągania się” oraz dobrą aktywność przeciwzapalną w „teście karageninowym” [4].
Wśród zsyntetyzowanych i przebadanych połączeń 4-etoksy-2-metylo-5-(morfolin-4 ylo)-3(2H)-pirydazynon (rys. 2) wykazał najlepsze zbalansowanie między siłą działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego [4].

 


Rys. 2. Emorfazonum

Związek ten w teście „przeciągania się” odznaczał się aktywnością równą benzydaminie oraz przewyższał pod tym względem fenylbutazon, użyte jako leki odniesienia [5]. Struktura ta w dużych dawkach (300 400 mg/kg) powodowała u badanych zwierząt uszkodzenia śluzówki żołądka, jednak miały one postać krwotoków, a nie wrzodów [5].
Obiecujące wyniki badań farmakologicznych sprawiły, że 4-etoksy-2-metylo-5-(morfolin-4 ylo)-3(2H)-pirydazynon został zarejestrowany pod nazwą międzynarodową Emorfazonum i dopuszczony do lecznictwa w Japonii pod nazwą handlową Pentoil lub Nandron. Stał się tym samym pierwszym pirydazynowym lekiem przeciwbólowym [6, 7].
Modyfikacje Emorfazonu
Emorfazon cechuje się stosunkowo prostą budową chemiczną. Dalsze prace nad pochodnymi 3(2H) pirydazynonu, prowadzone przez chemików i farmakologów na przestrzeni lat, polegały na sukcesywnej rozbudowie tej struktury i próbie przyłączania do macierzystego szkieletu różnego rodzaju podstawników.
V. Dal Piaz i wsp. zsyntetyzowali wiele nowych pochodnych 3(2H) pirydazynonu o potencjalnej aktywności analgetycznej [7, 8, 10, 11, 12].
Spośród całej gamy otrzymanych przez nich związków, najsilniejszym działaniem przeciwbólowym i przeciwzapalnym odznaczały się substancje, które posiadały 4 arylopiperazyn 1 yloalkilowe ugrupowanie farmakoforowe (rys. 3) przyłączone do laktamowego atomu azotu N2 pirydazynonu [7, 8, 10, 11, 12]

 


Rys. 3. Wzór ogólny ugrupowania farmakoforowego w grupie pochodnych pirydazynonu

Wyniki badań skłoniły autorów do podjęcia dyskusji na temat wpływu farmakoforu 4 arylopiperazyn 1 ylowego na siłę i profil działania pochodnych 3(2H) pirydazynonu. Wysnuli oni tezę, że obecność tego ugrupowania znacząco podnosi aktywność analgetyczną otrzymywanych związków [7, 8, 10, 11, 12]
P. Coudert i jego zespół oraz M. Gocke i wsp. zsyntetyzowali serie pochodnych pirydazynonu zawierające połączenie amidowe (rys. 4).


Rys. 4
Uzyskane związki nie były toksyczne in vivo oraz odznaczały się dobrą aktywnością analgetyczną [13 16].
Dwupierścieniowe pochodne 3(2H) pirydazynonu

Badania nad bicyklicznymi pochodnymi 3(2H) pirydazynonu, o potencjalnej aktywności analgetycznej, skupiają się zwłaszcza na strukturach powstałych poprzez skondensowanie pirydazynonu z pięcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym między innymi: izoksazolem bądź pirolem [17, 21].
W 2006 roku Cesari i wsp. zsyntetyzowali serię pochodnych 3(2H)-pirydazynonu, dla których strukturą prototypową był 5-{3 [4-(3-chlorofenylo)piperazyn-1- ylo]prop-1-ylo} 3 metylo-7-fenyloizoksazolo[4,5 d]pirydazyn 4(5H) on (rys. 5) [17].

Rys. 5
Związek przedstawiony na rysunku 5 w teście „gorącej płytki” wykazał 104% skuteczności w odniesieniu do morfiny, użytej jako lek referencyjny [17].

Ponadto, substancja ta, podana w dawce 20 mg/kg podskórnie, niemalże całkowicie wyeliminowała przeciągnięcia się myszy w 15 min i 30 min po aplikacji w teście „przeciągania się”. Podobne efekty farmakologiczne obserwowano zarówno po podaniu podskórnym, jak i do komór mózgu, co sugeruje, że badany związek może działać za pośrednictwem OUN [17].
W Katedrze i Zakładzie Chemii Leków Akademii Medycznej we Wrocławiu syntetyzowane są bicykliczne pochodne w których pierścień pirydazynonu skondensowany jest z pięcioczłonowym pierścieniem pirolu (pirolo[3,4-d]pirydazyna). Związki te cechują się, zależnie od budowy, działaniem przeciwbólowym, przeciwnowotworowym, a także przeciwbakteryjnym [19 21].
Prace nad pochodnymi pirolo[3,4-d]pirydazynonu o potencjalnej aktywności analgetycznej stanowią kontynuację prowadzonych badań nad przeciwbólowymi pochodnymi pirolodikarboksyimidu (rys. 6) [18].

 


Rys. 6


Z uwagi na znaczną aktywność przeciwbólową otrzymanych pochodnych pirolo 3,4—dikarboksyimidu (rys. 6), postanowiono, w ramach poszukiwań nowych struktur o jeszcze wyższej aktywności antynocyceptywnej, rozbudować pierścień pirolidyno 2,5 dionu poprzez wprowadzenie dodatkowego atomu azotu (rys. 7).


Rys. 7. Rozbudowa pierścienia pirolidynodionowego


Uzyskane w ramach przedstawianej koncepcji pochodne pirolo[3,4-d]pirydazynonu o przewidywanej aktywności przeciwbólowej są związkami, w których strukturze możemy wyróżnić charakterystyczne ugrupowanie farmakoforowe 4 arylopiperazyn 1 ylowe, połączone z pierścieniem pirydazynonowym 2 4 węglowym łańcuchem alkilowym [21].
Zaplanowane pochodne pirolo[3,4 d]pirydazyny zostały otrzymane w wyniku reakcji bezwodnika odpowiedniego kwasu pirolodikarboksylowego 1 z odpowiednią pochodną hydrazyny. Do otrzymanego substratu pirolopirydazynowego 2a, 2b wprowadzone zostaje następnie ugrupowanie farmakoforowe 4-arylopiperazyn 1 yloalkilowe według metody A lub B (schemat 1).

 


Schemat 1


Z uwagi na istniejące w układzie pirolo[3,4 d]pirydazynodionu zjawisko tautomerii laktamowo laktimowej możliwe jest uzyskanie dwu rodzaju produktów – N i O izomeru (schemat 1). W metodzie A dominującym produktem jest O-izomer. Obie serie produktów finalnych (seria I i II) były przedmiotem wstępnych badań farmakologicznych wykonywanych celem określenia ich działania analgetycznego.
Toksyczność ostrą i aktywność przeciwbólową nowych połączeń wyznaczono in vivo w modelu zwierzęcym. Efekty analgetyczne określono w teście „przeciągania się”, oraz w teście „gorącej płytki”. Test „przeciągania się” jest uważany przez wielu badaczy za wskaźnik obwodowej aktywności przeciwbólowej, natomiast test „gorącej płytki” służy do badania ośrodkowego działania analgetycznego [22]. W obu testach lekami referencyjnymi była morfina i kwas acetylosalicylowy (ASA) [21].
Na rysunku 8 przedstawiono wzory strukturalne trzech związków serii II, które w teście „przeciągania się” obdarzone były najsilniejszym działaniem przeciwbólowym, przy czym należy podkreślić, że preparaty te nie były toksyczne (LD50 >2000 mg/kg) [21].

Rys. 8

Na wykresie 1 przedstawiono graficznie efektywność przeciwbólową najaktywniejszych, w teście „przeciągania się”, struktur serii I (4a; schemat 1) i serii II (6a-6c; rys. 8) wobec zastosowanych leków referencyjnych ASA i morfiny [21].

Wykres 1. Wpływ związków 4a (seria I), 6a 6c (seria II) na reakcję bólową w teście „przeciągania się” u myszy wobec ASA i morfiny [21].

Najsilniejszy efekt przeciwbólowy w teście „przeciągania się” posiadała struktura 6b posiadająca ugrupowanie benzylowe połączone z atomem azotu N4 piperazyny. Związek ten był około 900 razy aktywniejszy od kwasu acetylosalicylowego użytego jako lek referencyjny [21].
Struktury przedstawione na rysunku 8 z uwagi na bardzo wysoką aktywność analgetyczną, wykazaną w przeprowadzonym badaniu, stały się przedmiotem zgłoszeń patentowych [23 25].
Jak pokazano na schemacie 1, Malinka i jego zespół zsyntetyzował także grupę pirolopirydazynonów, w której fragment 4-arylopiperazyn-1-yloalkilowy został połączony z atomem tlenu grupy hydroksylowej pirolopirydazyny (schemat 1, seria I). Krok ten miał na celu określenie, czy zamiana usytuowania grupy farmakoforowej w układzie pirolo[3,4 d]pirydazyny ma istotne znaczenie dla siły działania przeciwbólowego. Przeprowadzone badania farmakologiczne wykazały, że związki serii I były aktywniejsze od ASA w teście „przeciągania się”, jednak ich działanie przeciwbólowe było wielokrotnie słabsze od związków wywodzących się z serii II (wykres 1). Wyniki wskazują, że połączenie farmakoforu 4 arylopiperazyn ylowego z grupą hydroksylową tautomerycznej formy pirolopirydazyny prowadzi do osłabienia aktywności analgetycznej [21].
W teście „gorącej płytki” działanie przeciwbólowe wykazały pochodne 6a i 6c. Ich aktywność analgetyczna (w tym teście) była tylko około 3 -5 razy mniejsza od morfiny [21].
Przeprowadzono także badania w kierunku określenia powinowactwa otrzymanych związków do receptorów opioidowych. Badania receptorowe wykazały, że pochodna 6a posiada, porównywalne do tramadolu, powinowactwo do opioidowych receptorów μ. Pozwala to przypuszczać, że działanie przeciwbólowe tego związku opiera się, przynajmniej częściowo, na aktywacji receptorów opioidowych [21]. Jednakże, celem dokładnego określenia mechanizmu działania związku 6a oraz jego analogów konieczne są dodatkowe, zaawansowane badania biochemiczne, między innymi określające wpływ tych pochodnych na układ noradrenergiczny i serotoninergiczny.


Podsumowanie
Przegląd piśmiennictwa naukowego, poświęconego mono i bicyklicznym pochodnym 3(2H) pirydazynonu dowodzi, że połączenia te odgrywają istotną rolę w badaniach nad nowymi lekami przeciwbólowymi i przeciwzapalnymi, które mogłyby być alternatywą dla niesteroidowych leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych oraz opioidów.
W połączeniach takich za wystąpienie i nasilenie działania analgetycznego w dużej mierze może być odpowiedzialne ugrupowanie 4 arylopiperazyn 1 yloalkilowe.
Związki takie są od lat przedmiotem intensywnych badań prowadzonych w Katedrze i Zakładzie Chemii Leków Akademii Medycznej we Wrocławiu a otrzymywane pochodne pirolo[3,4 d]pirydazynonu posiadają znaczącą aktywność analgetyczną (nawet ok. 900 razy większą niż referencyjny kwas acetylosalicylowy). Wyjaśnienie mechanizmu działania analgetycznego nowych pirolopirydazynonów jest przedmiotem obecnie prowadzonych badań. Substancje takie mogą w przyszłości znaleźć zastosowanie w lecznictwie lub mogą być cennymi narzędziami badawczymi nad zrozumieniem powstawania i terapii bólu


PIŚMIENNICTWO

1. W. Kostowski, Z. S. Herman [red]: Farmakologia – podstawy farmakoterapii., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008, Rozdziały: 13, 58,
2. S.Mordarski: Droga do poznania i rozwiązania zagadki bólu. Essentia Medica, 3, 2005 55-60.
3. A. Zejc, M. Gorczyca [red]: Chemia leków., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2004, 175 211.
4. M. Takaya., M. Sato, K Terashima, H. Tanizawa: A new noonsteroidal analgesic – antiinflammatory agent. Synthesis and activity od 4-ethoxy-2-methyl-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone and related compounds. J. Med. Chem., 22, 1979, 53-58.
5. M. Sato , Y. Ishizuka, A. Yamaguchi: Pharmacological investigations of 4 ethoxy 2 methyl 5 morpholino 3(2H)-pyridazinone (M 73101), a new analgesic and anti-inflammatory drug. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 31, 1981, 1738 – 1745.
6. C. Vergelli, M. P. Giovannoni, S. Pieretti, A. Di Giannuario, V. Dal Piaz, P. Biagini, C. Biancalani, A. Graziano, N. Cesari: 4-amino-5-vinyl-3(2H)-pyridazones and analogues az potent antinociceptive agents: Synthesis, SARs, and preliminary studies on the mechanism of action. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15, 2007, 5563 – 5575.
7. V. Dal Piaz, C. Vergelli , M. P. Giovannoni, M. A. Scheideler, G. Petrone, P. Zaratin: 4-Amino-3(2H)-pyridazinones bearing arylpiperazinylalkyl groups and related compounds: synthesis and antinociceptive activity. Il Farmaco, 58, 2003, 1063 – 1071.
8. V. Dal Piaz, M. P. Giovannoni, G. Ciciani, D. Barlocco, G.Giardina, G. Petrone, G. D Clarke: 4,5-Functionalized 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones: synthesis and evaluation of antinociceptive activity. Eur. J. Med. Chem., 31, 1996, 65-70.
9. A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive heterocyclic chemistry 3. Pergamon, 1997 Elsevier Science Ltd., 2-57.
10. C. Biancalani , M. P. Giovannoni , S. Pieretti, N. Cesari , A. Graziano , C. Vergelli, A. Cilibrizzi , A. Di Gianuario , M. Colucci , G. Mangano, B. Garrone, L. Polenzani , V. Dal Piaz: Further studies on arylpiperazinyl alkyl pyridazinones of an exceptionally potent, orally active, antinociceptive agent in thermal induced pain. J. Med. Chem. 52, 2009, 7397 – 7409.
11. M. P. Giovannoni, N. Cesari, C. Vergelli ,A. Graziano, C. Biancalani , P. Biagini , C. Ghelardini , E. Vivoli, V. Dal Piaz: 4-Amino-5-substituted-3(2H)-pyridazinones as orally active antinociceptive agents: synthesis and studies on the mechanism of action. J. Med. Chem. 50, 2007, 3945 – 3953.
12. M. P. Giovannoni, C.Vergelli, C. Gheraldini, N. Galeotti, A. Bartolini ,V Dal Piaz : [(3-chlorophenyl)piperazynylpropyl]pyridazinones ang analogues as potent antinociceptive agents. J. Med. Chem. 46, 2003, 1055 – 1059.
13. P. Coudert, C. Rubat, F. Rohet, F. Leal, J. Fialip, J. Couquelet: Sythesis of new pyridazones substituted by 4 arylpiperazyn 1 yl carbonylalkyl and their analgesic properties in mice. Pharm. Pharmacol. Commun. 6, 2000, 387 396.
14. Gocke M., Dogruer D., Sahin M. F.: Synthesis and antinociceptive activity of 6-substituted-3-pyridazone derivatives. Il Farmaco, 56, 2001, 233-237.
15. D. S. Dogruer Sahin, M. F.Unlu, S. Ito, Sh.: Studieson some 3(2H)-pyridazinone derivatives with antinociceptive activity. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 333, 2000, 79 – 86.
16. M. Gocke, M. S. Colak, E. Kupeli, M. F. Sahin: Synthesis and analgesic and antinflammatory activity of 6-phenyl/(4-methylphenyl)-3(2H)-pyridazinon-2-propionamide derivatives. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 59, 2009, 357 – 363.
17. N. Cesari, C. Biancalani, C. Vergelli, V. Dal Piaz, A. Graziano, P. Biagini , C. Ghelardini, N.Galeotti, M. P. Giovannoni: Arylpiperazinylalkylpyridazinones and analogues as potent and orally active antinociceptive agents: synthesis and studies on mechanism of action. J. Med. Chem. 49, 2006, 7826 – 7835.
18. W. Malinka, M. Kaczmarz, A. Redzicka, B. Filipek, J. Sapa: Synthesis and analgesic action of N-(substituted-ethyl)pyrrole-3,4-dicarboximides. Il Farmaco, 60, 2005, 15-22.
19. W. Malinka: Synthesis of some pyrrolo[3,4-d]pyridazinones and their preliminary anticancer, antimycobacterial and CNS screening. Die Pharmazie, 56, 2001, 384 389.
20. W. Malinka, A. Redzicka, O. Lozach: New derivatives of pyrrolo[3,4 d]pyridazinone and their anticancer effects. Il Farmaco, 59, 2004, 457 462.
21. W. Malinka, A. Redzicka, M. Jastrzębska-Więsek, B. Filipek, M. Dybała, Z. Karczmarzyk, Z. Urbańczyk Lipkowska, P. Kalicki: Derivatives of pyrrolo[3,4 d]pirydazinone, a new class of analgesic agents. Eur. J. Med. Chem., 46, 2011, 4992-4999.
22. H.G. Vogel, W.H. Vogel: Drug discovery and evaluation, in pharmacological assays. Chapter H. Analgesic, antiinflammatory, and antipyretic activity. Springer, Berlin, Heidelberg, 1997, 360-320.
23. W. Malinka, A. Redzicka, M. Jastrzębska –Więsek, B. Filipek, K. Gąsiorowski: „Nowa pochodna pirolopirydazyny”. Zgłoszenie patentowe P 386303 2008.
24. W. Malinka, A. Redzicka, M. Jastrzębska –Więsek, B. Filipek: „Nowa pochodna pirolopirydazyny”. Zgłoszenie patentowe P 386968 2008.
25. W. Malinka, A. Redzicka, M. Jastrzębska –Więsek, B. Filipek: „Nowa pochodna pirolopirydazyny”. Zgłoszenie patentowe P 386969 2008.







Komentarze obsługiwane przez CComment