Ocena użytkowników: 0 / 5

Gwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywna
 

Wybrane surowce roślinne o udokumentowanych anty-androgennych właściwościach – fakty, nie mity.



Radosław Kujawski1, Joanna Bartkowiak-Wieczorek2,4, Marcin Ożarowski2,3, Przemysław M. Mrozikiewicz2,4.

1) Zakład Farmakologii i Biologii Doświadczalnej, Instytut Włókien Naturalnych i Roślin Zielarskich, ul. Wojska Polskiego 71b, 60-630 Poznań
2) Zakład Badania Jakości Produktów Leczniczych i Suplementów Diety, Instytut Włókien Naturalnych i Roślin Zielarskich, ul. Wojska Polskiego 71b, 60-630 Poznań
3) Katedra i Zakład Botaniki Farmaceutycznej i Biotechnologii Roślin, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, ul. Św. Marii Magdaleny 14, 61-861 Poznań
4) Pracownia Farmakogenetyki Doświadczalnej, Katedra i Zakład Farmacji Klinicznej i Biofarmacji, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, ul. Św. Marii Magdaleny 14, 61-861 Poznań

słowa kluczowe: andropauza, menopauza, 5α-reduktaza steroidowa, aromataza, surowce roślinne, fitoterapia

Abstrakt

W ostatnich latach obserwuje się wzrastające zainteresowanie naukowców poszukiwaniem nowych, alternatywnych w stosunku do klasycznej farmakoterapii, rozwiązań profilaktycznych i terapeutycznych zaburzeń hormonalnych towarzyszących okresowi starzenia się.
W niniejszej pracy autorzy scharakteryzowali surowce roślinne i wyciągi z nich otrzymywane oraz wyselecjonowali określone metabolity wtórne o udokumentowanych właściwościach anty-androgennych ukierunkowanych na zahamowanie dwóch kluczowych w metabolizmie androgenów i estrogenów enzymów: 5α-reduktazy steroidowej i aromatazy. Wyniki dotychczasowych badań wskazują, iż za obserwowany mechanizm anty-androgenowego i anty-estrogenowego działania odpowiedzialne mogą być zidentyfikowane w surowcach roślinnych, w ekstraktach i preparatach z nich otrzymywanych m.in. fitosterole, kwasy tłuszczowe (głównie palmitynowy, linolowy i linolenowy), flawonoidy, izoflawonoidy, prenyloflawonoidy oraz seskwiterpenoidy.
Informacje zawarte w niniejszej publikacji mogą być bardzo istotne i pomocne w opracowaniu nowych, skutecznych i bezpiecznych form prewencji i leczenia symptomatycznego zaburzeń hormonalnych postępujących wraz z wiekiem (fitoterapeutyków) oraz strategii żywieniowych (wykorzystania suplementów diety) opartych na surowcach roślinnych.


Wstęp

Starzenie się populacji ludzkiej staje się obecnie narastającym problemem nie tylko społeczno-ekonomicznym, ale także medycznym. Wydłużenie długości życia związane jest z występowaniem zmian endokrynnych i metabolicznych oraz pojawieniem się różnych chorób charakterystycznych dla podeszłego wieku. Dochodzi między innymi do zmniejszenia aktywności narządów układu wydzielania wewnętrznego na skutek występowania mechanizmu polegającego na ujemnym sprzężeniu zwrotnym w regulacji procesów fizjologicznych, co prowadzi do zmian w aktywności układów biologicznych. Jedną z charakterystycznych zmian jest spadek stężenia hormonów płciowych spowodowany zaburzoną funkcją gonad i obniżoną sterydogenezą [1]. Przykładem może być poziom testosteronu u kobiet, który produkowany jest zarówno w jajnikach jak i nadnerczach i stanowi blisko 1/3 obwodowej puli testosteronu, pozostałe 2/3 stanowią androgeny produkowane w obwodzie. Stosunek ten ulega wraz z wiekiem zmianie, w szczególności w wyniku obniżenia aktywności metabolicznej jajników. Proces menopauzy u kobiet doprowadza do zmniejszenia stężenia estrogenów i progesteronu, natomiast u mężczyzn wskutek andropauzy dochodzi do zmniejszenia się wolnego testosteronu. U obu płci obniżone są także stężenia androsteronu, dehydroepiandrosteronu (DHEA) i jego siarczanu (DHEA-S) [2]. Obok meno- i andropauzy występuje również zjawisko somatopauzy, polegające na zmniejszeniu stężenia hormonu wzrostu GH i insulino-podobnego czynnika wzrostu (IGF-1) oraz adrenopauzy, gdy zmniejszeniu ulegnie stężenie DHEA, DHEA-S oraz dojdzie do zmian w stężeniu hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i kortyzolu [3,4].
Szereg badań pokazuje, iż okres andropauzy sprzyjać może rozwijaniu się nowotworu gruczołu krokowego (stercza), jednakże, pomimo postępującej wiedzy w tym obszarze, etiopatogeneza BPH (ang. benign prostatic hyperplasia) i nowotworowej postaci metastazy tego gruczołu pozostaje nie w pełni poznana [5].

5α-reduktaza steroidowa i aromataza a metabolizm androgenów

Hormon męski - testosteron - syntetyzowany jest w 95% w komórkach Leydiga jąder oraz w mniejszym zakresie w korze nadnerczy. Następnie ulega pulsacyjnie sekrecji do krwi obwodowej, a process ten regulowany jest przez gonadoliberyny (GnRH) i lutropiny (LH) [6]. W tkankach docelowych może wiązać się bezpośrednio z receptorami androgenów (AR) lub może być aromatyzowany do estradiolu (E2), działając na receptory estrogenowe (ER), lub też konwertowany do pochodnej - dihydrotestosteronu (DHT). Proces aromatyzacji hormonu odbywa się z udziałem enzymu aromatazy, natomiast proces redukcji do dihydrotestosteronu katalizowany jest przez enzym 5α-reduktazę steroidową, występujacą u sssaków w dwóch izoformach (typu 1 i 2) [7]. Kolejny enzym - aromataza (CYP19; dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa) jest członkiem nadrodziny cytochromów P450, stanowiacym istotny komponent szlaku biosyntezy estrogenów; przekształca bowiem androstendion i testosteron do estronu i estradiolu [8].
Jak już wspomniano w niniejszej publikacji, w miarę starzenia się organizmu dochodzi do zmniejszenia aktywności narządów układu wydzielania wewnętrznego, a wskutek tego do zaburzenia fizjologii gonad i obniżenia stężenia hormonów płciowych. U starzejących się mężczyzn przekraczających szóstą, siódmą dekadę życia bardzo powszechnym schorzeniem jest niezłośliwy przerost podścieliska i nabłonka gruczołowego gruczołu krokowego. Pomimo że dane eksperymentalne i wyniki badań klinicznych dotyczących związku pomiędzy obwodowymi stężeniami androgenów i estrogenów w patogenezie BPH nie są spójne, to jednak rola tych hormonów w procesie rozwoju schorzenia jest bezsporna [9,10].
W praktyce klinicznej w farmakoterapii stosuje się najczęściej inhibitory 5α-reduktazy, mające na celu zahamowanie wewnątrztkankowej konwersji testosteronu (T) do dihydrotestosteronu (DHT) oraz adrenolityki receptorów α1, w celu zmniejszenia napięcia mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego. W ostatnich latach wzrasta również zainteresowanie wykorzystaniem w profilaktyce i leczeniu schorzeń okresu andropauzy i menopauzy preparatów pochodzenia roślinnego. Coraz częściej podejmowane są badania mające na celu poszukiwanie nowych surowców roślinnych o właściwościach mogących mieć zastosowanie w profilaktyce dolegliwości okresu andropauzy i menopauzy, chemoprewencji procesu kancerogenezy gruczołu krokowego oraz łagodnych postaci metastazy, wyjaśnienie molekularnego podłoża fitoterapii i mechanizmu działania potencjalnych fitoterapeutyków, wyciągów z nich uzyskiwanych bądź poszczególnych frakcji i izolowanych substancji czynnych.

Przykłady surowców roślinnych oddziałujących na enzym 5α-reduktazę steroidową

Ostatnie lata zaowocowały wzrostem intensywności badań molekularnych (w szczególnosci w warunkach in vitro) oraz fitochemicznych. Odnotować można również doniesienia naukowe publikujące wyniki badań na organizmach modelowych (in vivo). Wyniki tych badań wydają się być niezwykle obiecujące.
Prowadzone w latach 90-tych badania, m.in. przez Kuroyanagi i wsp., wykazały, iż flawonoidy takie jak metoksydalbergion, izolikwirytygenina i kalikozyna mogą posiadać właściwości hamujące aktywnośc 5α-reduktazy steroidowej [11]. Kontynuacją tych badań były prace Pathak i wsp., których wyniki świadczą, iż oprócz obniżania aktywności ww. reduktazy może także dochodzić do blokowania wiązania DHT do receptora androgenowego wskutek obecności związków fenolowych, w szczególności metoksydalbergionu, latifoliny, izolikwilitigeniny i kaliokozyny zidentyfikowanych m.in. w łodydze Dalbergia cochinchinensis - byliny rosnącej głównie w Iranie, Wietnamie i Indonezji [12]. Kolejne prace eksperymentalne z wykorzystaniem wspomnianego surowca roślinnego prowadzone przez Shirota i wsp. poszerzyły znacznie wiedzę w obszarze identyfikacji fenolowych pochodnych zawartych w łodydze D. cochinchinensis a mogących uczestniczyć w hamowaniu przedmiotowego androgenozależnego enzymu [13].
Metanolowy ekstrakt z owoców Torilis japonica wykazał silne hamowanie 5α-reduktazy aktywności in vitro [14]. Dokładniejsza analiza wskazała, iż za hamowanie tego enzymu mogą być odpowiedzialne związki należące do grupy seskwiterpenoidow typu guajanowego, jak np. torilina. Związek ten wykazał silniejsze hamowanie 5α-reduktazy steroidowej (IC50 = 31.7 + / - 4.23 μM), niż kwas α-linolenowy (IC50 = 160.3 + / - 24.62 μM), słabiej jednak niż referencyjny lek syntetyczny - finasteryd (IC50 = 160.3 +/- 24.62 μM). Inne związki bedące składnikami wspomnianej grupy metabolitów wtórnych (guajol, guaiazulen) w niewielkim stopniu hamowały aktywność badanego enzymu. Uzyskane przez badaczy wyniki sugerują, że stopnie nienasycenia i obecność łańcucha bocznego w szkieletach związków seskwiterpenoidowych typu guaianowego mogą być istotne dla siły hamowania 5α-reduktazy steroidowej [14]. Wyizolowano nowe pochodne guajano - seskwiterpenowe z chloro-metylenowej frakcji metanolowego wyciągu z owoców Torilis japonica: torilinę, 11-acetoksy-8-angeloiloksy-1beta-hydroksy-4-guajen-3-on (1beta-hydroksytorilina) i 11-acetoksy-8-angeloiloksy-1alpha-hydroxy-4-guajen-3-on (1alpha-hydroksytorilina). Wykazywały one właściwości cytotoskyczne proporcjonalnie do dawki i czasu trwania eksperymentu in vitro (ludzkie komórki nowotworowe A549, SK-OV-3, SK-MEL-2 oraz HCT15) [15]. Za właściwości hamujące aktywność enzymu odpowiedzialne mogą być także takie flawonoidy jak izolikwirytygenina i kalikozyna [11].
Innym przykładem surowca zielarskiego wykazującego, w warunkach in vitro, właściwości blokujące aktywność 5α-reduktazy steroidowej jest Cordia multispicata - brazylijska roślina lecznicza stosowana w rejonie Amazonii jako środek wykrztuśny i jako lek na stłuczenia [16]. Analiza spektralna frakcji octanu etylu metanolowego wyciągu z C. multispicata wykazała obecność czternastu związków należących do triterpenów oraz flawanoli zdolnych do hamowania aktywności badanego enzymu – poszczególne związki w stężeniach 25 μg/ml, 50 μg/ml i 100 μg/ml powodowały zahamowanie aktywności enzymu w sumarycznym zakresie od -4.15% do 96.59% [16]. Również prace nad Angelica koreana wskazały na jej potencjalne właściwości anty-androgenne [17]. Seo i wsp. w eksperymencie na nowotworowych androgenozależnych komórkach prostaty LNCaP wykazali, iż prenylowana pochodna kumaryny - ostenol i seskwiterpen – bisabolangelon, wyodrębnione jako substancje czynne z korzeni Angelica koreana prowadzą do zahamowania aktywności 5α-reductazy izoformy 1. Pierwszy z wymienionych związków, w porównaniu do drugiego, silniej hamował analizowany enzym – wartości IC50 dla ww. metabolitów wynosiły odpowiednio IC50 = 0.1 ug/ml (blisko 200 razy silniej aniżeli referencyjny lek syntetyczny – finasteryd) i 11.6 ug/ml [17].

W badaniach mających na celu identyfikację nowych fitoterapeutyków wykazujących właściwości obniżające aktywność 5α-reduktazy steroidowej oraz bio-aktywnych metabolitów zestawiano wyniki z eksperymentów in vitro z danymi uzyskanymi z badań z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych.
Porównano m.in. właściwości anty-androgenne i hamujące aktywnośc enzymu in vitro i in vivo (u wykastrowanych chomików syryjskich i dokonując pomiaru tempa odrastania włosów po goleniu u traktowanych testosteronem myszy linii C57Black/6CrSlc) analizując ekstrakt wodno-etanolowy z zarodników paproci - wężówki japońskiej (Lygodium japonicum) [18]. W eksperymencie in vitro wykazano, iż 50% ekstrakt etanolowy wykazał silną właściwość hamującą enzym (% hamowanie wynosiło odpowiednio: 50% - dla 50% EtOH ekstraktu, w stężeniu 1.0 mg/ml - 40,6%; 2.0 mg/ml - 66,7%,). Z lipofilowych składników zarodników badanej paproci kwasy tłuszczowe: oleinowy, linolowy asklepowy i palmitynowy zostały zidentyfikowane jako główne czynniki hamujące konwersję testosteronu (aktywność enzymu 5α-reduktazy steroidowej). Wartości IC50 dla ww. zidentyfikowanych kwasów (kolejno: linolowego, oleinowego oraz palmitynowego) i analizowanych osobno w warunkach in vitro wynosiły odpowiednio 0.37, 0.44 i 1.35 mM, odpowiednio, jednakże kwas stearynowy takiej aktywności nie wykazywał. Jak wspomniano, anty-androgenne działanie 50% wyciągu L. japonicum wykazano również w modelu zwierzęcym (linia myszy C57Black/6CrSlc). W badaniach tych dwudziestoczterodniowe miejscowe podawanie esktraktu spowodowało hamowanie tłumienia odrastania włosów u tych myszy spowodowanego injekcjami testosteronem. Z uwagi na fakt, iż w sporach L. japonicum stwierdzono wysoką zawartość m.in. lipofilnych składników - kwasów tłuszczowych: oleinowego, linolowego i palmitynowego, badacze założyli, iż te metabolity mogą być odpowiedzialne za terapeutyczne działanie w mieszkach włosowych [18].

Park i wsp. w badaniach in vitro i in vivo sprawdzili właściwości hamujące 5α-reduktazę wyciągu z nasion Thuja occidentalis (TOS), w tym frakcji octano-etylenowej – rośliny tradycyjnie wykorzystywanej w krajach azjatyckich w leczeniu nefropatii, leukotrichii i łysienia plackowatego [19,20]. W transfekowanych komórkach HEK 293 charakteryzujacymi się stabilną ekspresją izoformy 2 badnaego enzymu, po okresie 6 godzin inkubacji z TOS, zawierającym m.in. względnie wysoką zawartość olejków eterycznych, kwasów tłuszczowych (nienasyconych i nasyconych), swierdzono silne zahamowanie aktywności badanego enzymu w komórkach (IC50 = 2.6μg/ml), podczas gdy dla referencyjnych nienasyconych kwasów tłuszczowych: linolowego i γ-linolenowego oraz leku syntetycznego – finasterydu wartości IC50 wynosiły odpowiednio: 31.55 μg/ml (112.50 μM), 5.55 μg/ml i 0.34 μg/ml) [19]. Nasycone kwasy tłuszczowe obecne w poszczególnych frakcjach badanego wyciągu, a podawane komórkom niezależnie od frakcji ekstraktu nie wykazywały aktywności hamującej enzym, co zasugerowało badaczom hipotezę, że za obserwowane efekty odpowiedzialne mogą być wspomniane nienasycone kwasy tłuszczowe. Hamowanie androgenno-zależnych procesów patofizjologicznych pod wpływem wyciągu TOS zaobserowowano ponadto w eksperymentalnych modelach zwierzęcych: szczurzych i mysich. Sześciotygodniowe podawanie miejscowe 1% TOS spowodowało bowiem zmniejszenie liczby włosów, łojotoku i wielkości gruczołów łojowych u nadmiernie owłosionych szczurów – skóra tych zwierząt wykazywała mniej łojotokowy wygląd w porównaniu do kontrolnych grup szczurów [19].
Właściwości hamujące aktywność 5α-reduktazy steroidowej wykazano w warunkach in vitro i w modelu in vivo w przypadku metanolowych i 50% etanolowych ekstraktów z ziela, łodygi, owocu, korzenia bądź też z całych roślin Piper spp. (P. nigrum, P. methysticum, P. betle, P. kadsura, P. longum i P. cubeba) jak równiez trzech rozpuszczalnych frakcji (heksanowej, etylo-octowej i wodnej) wyciągu z liści Piper nigrum [21]. Badacze zaobserwowali, iż spośród alkoholowych wyciagów ekstrakty, w stężeniach 1 i 2 mg/ml, otrzymywane z liści P. nigrum, owoców P. nigrum i P. cubeba wykazały silne działania ihibujące w stężeniu 2 mg/ml. Ekstrakty z kłącza P. methysticum i P. betle wykazały umiarkowaną aktywność, natomiast ekstrakty z P. kadsura i P. longum w najmniejszym stopniu hamowały aktywność enzymu w warunkach in vitro. W przypadku wyciągów z liści Piper nigrum dokładniejsza analiza wykazała, że metanolowe wyciągi charakteryzowały się wyższą zdolnością hamowania aktywności 5α-reduktazy in vitro (% hamowanie aktywności 5α-reduktazy: 55.8% przy stężeniu 1 mg/ml i 91.0% w stężeniu 2mg/ml) względem wyciągów etanolowych (% hamowanie aktywności 5α-reduktazy: 39.3% przy stężeniu 1 mg/ml i 53.0% w stężeniu 2 mg/ml). Ponadto stwierdzono, iż w obrębie analizowanych frakcji z P. nigrum, frakcja etanolo-octanowa relatywnie najbardziej wydajnie hamowała aktywność enzymu (% hamowanie aktywności 5α-reduktazy: 40.8% przy stężeniu 0.5 mg/ml i 68.1% w stężeniu 1 mg/ml) [21]. Dokładniejsza porównawcza analiza fitochemiczna wykazała obecność, oprócz kwasów tłuszczowych takich jak: kwas linolenowy, oleinowy i palmitynowy, oraz innych metabolitów – piperyny (alkaloidu), jangoniny, (+)-metystycyny oraz dwóch związków lignanowych po raz pierwszy zidentyfikowanych u P. nigrum i wyizolowanych – (-) kubebiny i (-)-3,4-dimetoksy-3,4-desmetylenodioksykubebiny. Wykazano, iż oba związki lignanowe posiadają właściwości hamujące badany enzym w warunkach in vitro (wartości IC50 wynosiły odpowiednio 0.44 mM i 1.03 mM) w sposób porównywalny do wspomnianych kwasów tłuszczowych (kwas linolenowego, oleinowego i palmitynowego). Ekstrakt z liści P. nigrum, w tym same ww. lignany, działały antyandrogennie również w badaniach na zwierzętach (androgenozależnej lini mysiej C57Black/6CrSlc), hamując konwersję tesotsteronu do dihydrotestosteronu oraz wpływając na proces odrastania włosów zwierząt [21]. Kolejne badania in vivo (myszy), przeprowadzone przez Shimizu i wsp., wykazały anty-androgenne działanie acetonowego wyciągu z liści kilku przedstawicieli Boehmeria spp. (Boehmeria nipononivea, B. platanifolia, B. sieboldiana, i B. longispica) skutkujące blokowaniem aktywności 5α-reduktazy, a prowadzące do odrastania włosów u badanych zwierząt pomiędzy 15-stym a 22-gim dniem trwania eksperymentu [22]. Badaniom poddano frakcje n-heksanową, dietylo-eterowa oraz wodną, dla których procentowa wartość ihibicji enzmu wynosiła odpowiednio: 81.7%, 58.9% i 28.2%. Dokładna analiza najintensywniej działającej frakcji – n-heksanowej wykazała obecność wspomnianych już w tekście kwasów tłuszczowych: linolowego, linolenowego, palmitynowego, stearynowego oraz elaidykowego. Największą zawartością tych kwasów charakteryzowała się Boehmeria nipononivea, a frakcja heksanowa otrzymana z tej roślinny, najefektywniej wpływała na odbudowę gęstości owłosienia u badanych zwierząt [22].

Przykłady surowców roślinnych oddziałujących na aromatazę

Obecnie poszukuje się naturalnych źródeł inhibitorów aromatazy zawartych w surowcach roślinnych jako alternatywnych form dla syntetycznych środków farmakologicznych. Szczególną uwagę przywiązuje się do flawonoidów, które powszechnie występują w większości roślin i produktów roślinnych. Metabolity te są wykorzystywane w prewencji i terapii licznych chorób, w szczególności uważane są za niezwykle korzystne w przeciwdziałaniu i łagodzeniu chorób cywilizacyjnych ze względu m.in. na swoje właściwości antyoksydacyjne, przeciwutleniające, antyalergiczne, przeciwzapalne, bakteriobójcze, uszczelniające naczynia krwionośne, rozkurczowe (spazmolityczne) i moczopędne [23]. Flawonoidy i izoflawonoidy są strukturalnie podobne do endogennych hormonów steroidowych i coraz częściej podnosi się ich znaczenie jako alternatywnych związków o właściwościach hamujących aromatazę [24,25]. Wiążą się one z aktywnym miejscem aromatazy w orientacji, w której pierścienie A i C „naśladują” pierścienie D i C androgenów. Uważa się ponadto, że flawanonoidy mogą wykazywać większą aktywność hamującą aromatazę aniżeli izoflawonoidy [26]. W licznych badaniach obserwowano, że fitoestrogeny przyjmowane wraz z dietą inhibują aktywność aromatazy [24,25]. Zaobserwowano, że codzienne podawanie przez 21 dni naturalnych suplementów, takich jak propolis i miód, zawierających chrysynę, może blokować przekształcenie androgenów w estrogeny poprzez hamowanie aromatazy, co w konsekwencji powoduje wzrost poziomu testosteronu [27].
Chrysyna jest naturalnym flawonoidem występującym m.in. u Passiflora caerulea, znajdowana jest również w owocach cytrusowych, które, jak udowodniono w badaniach, dzięki jej obecności hamują aktywność aromatazy w hepatocytach in vitro [28]. Obserwowano, że flawonoidy takie jak chrysyna, baicaleina i galangina oraz flawony (naringenina) i izoflawony hamują aktywność aromatazy, tym samym zmniejszając biosyntezę estrogenów [26]. Podobnie działają flawon, apigenina i naringenina [29]. Udowodniono, że izoflawon o nazwie equol był silnym inhibitorem aktywności aromatazy w jajniku pstrąga tęczowego [30].

Kolejnym surowcem roślinnym, w stosunku do którego podjęto badania nad potencjalnymi właściwościami anty-estrogennymi jest Turnera diffusa - roślina tradycyjnie stosowaną jako ziołowy afrodyzjak [31]. Badano aktywność hamującą metanolowego wyciągu T. diffusa oraz składników wyizolowanych z tej rośliny na aromatazę i wykazano zależny od dawki efekt hamujący enzym (IC50 = 63.1 ug/ml. ). Ponadto, pośród 24 przeanalizowanych związków, dwa z nich - pinocembryna i akacetyna wykazały najsilniejszy efekt hamujący badany enzym (IC50 = 10.8 i 18.7 uM) [32]. W innym badaniu analizowano wpływ prenyloflawonoidów, takich jak ksantohumol, izoksantohumol i 8-prenylonaringenina, pochodzących z Humulus lupulus L., a zawartych w różnych rodzajach piwa, na aktywność i ekspresję enzymu aromatazy i obserwowano, że badane metabolity hamowały jej aktywność [33]. Obserwowano również hamowanie aktywności CYP19 przez związki zawarte w ekstrakcie z Atractylodes macrocephala. Najsilniejszy efekt hamujący spośród tych związków wykazywały atractylenolid typu I, atractylenolid typu II i atractylenolid typu III, których inhibicję oceniono na 94.56 ± 0.70%, 90.93 ± 1.41% i 86.31 ± 8.46%, odpowiednio w stężeniu 10 μM [34].

Analizowano również wpływ różnych naturalnych i syntetycznych flawonoidów na aktywność katalityczną i promotorowo- specyficzną ekspresję aromatazy w ludzkich komórkach raka kory nadnerczy H295R. W badanich tych stwierdzono, iż związki należące do grupy roślinnych metabolitów wtórnych były silniejszymi inhibitorami niż flawanonoidy syntetyczne. Wartości IC50 wynosiły odpowiednio: dla 7-hydroksyflawonu – 4, dla chrysiny - 7 i dla apigeniny - 20 uM. Niesteroidowym inhibitorem aromatazy okazał się również 4-hydroksyandrostenedion, którego wartość IC50 wyniosła 20 uM. Hamowanie aromatazy przez apigeninę i naringeninę związane było z działaniem cytotoksycznym (100 uM). Reasumując, w badaniach Sanderson i wsp. stwierdzono, iż naturalne flawonoidy, w szczególności pochodne rotenonu (IC50 0.3 uM) były najsilniejszymi inhibitorami aromatazy [35].

Podsumowanie

W ostatnich latach obserwuje się wzrastające zainteresowanie naukowców poszukiwaniem nowych, alternatywnych, w stosunku do klasycznej farmakoterapii, rozwiązań profilaktycznych i terapeutycznych odnośnie zaburzeń hormonalnych okresu starzenia się. Podyktowane jest to z jednej strony ryzykiem występowania działań niepożądanych i efektów ubocznych związanych ze stosowania leków syntetycznych, z drugiej natomiast, zwiększoną świadomością ukierunkowaną na różne formy prewencji i poszukiwanie nowych strategii wspomagania leczenia, jakie dają fitoterapeutyki i dieta oparta na preparatach pochodzneia roślinnego.
W niniejszej pracy autorzy podjęli próbę scharakteryzowania surowców roślinnych, ekstraktów z nich otrzymywanych oraz identyfikacji metabolitów wtórnych o udokumentowanych właściwosciach anty-androgennych ukierunkowanych na zahamowanie dwóch, kluczowych w metabolizmie androgenów i estrogenów, enzymów: 5α-reduktazy steroidowej i aromatazy. Analiza danych literaturowych świadczy, iż za obserwowany mechanizm anty-androgenowego i anty-estrogenowego działania odpowiedzialne mogą być zidentyfiowane w surowcach zielarskich, w ekstraktach i preparatach z nich otrzymywanych m.in. kwasy tłuszczowe (głównie palmitynowy, linolowy i linolenowy), flawonoidy, izoflawonoidy, prenyloflawonoidy oraz seskwiterpenoidy.
Autorzy postulują, że informacje zawarte w niniejszej publikacji mogą być bardzo istotne i pomocne w opracowaniu nowych, skutecznych i bezpiecznych form prewencji i leczenia symptomatycznego zaburzeń hormonalnych postępujacych wraz zwiekiem (fitoterapeutyków) oraz strategii żywieniowych (suplementów diety) opartych na surowcach roślinnych.

Literatura

1. HM. Perry. The Endocrinology of Aging. Clinical Chemistry, vol. 45;8(B), 1999, s. 1369-1376.
2. DH. Solomon. Zmiany endokrynne i metaboliczne związane z wiekiem. Abrams i wsp., MSD Podręcznik geriatrii. Wydawnictwo Urban & Partner, Wrocław 1999, s. 1059-1062.
3. H. Nawata, T. Yanase, K. Goto, T. Okabe, M. Nomura, K. Ashida, T. Watanabe. Adrenopause. Horm. Res, vol. 62 (Suppl 3), 2004, s. 110–114.
4. LM. Redman, E. Ravussin. Endocrine alterations in response to calorie restriction in humans. Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 299, 2009, s. 129–136.
5. CG. Roehrborn. Male lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH), Med Clin North Am, vol. 95(1), 2011, s. 87-100.
6. CJ. Bagatell, WJ. Bremner. Androgens in men – uses and abuses, N Engl J Med, vol. 334, 1996, s. 707-14.
7. F. Saad, A. Aversa, AM. Isidori, LJ. Gooren. Testosterone as potential effective therapy in treatment of obesity in men with testosterone deficiency: a review, Curr Diabetes Rev., vol. 8(2), 2012, s. 131-43.
8. BT. Zhu, AH. Conney. Functional role of estrogen metabolism in target cells: review and perspectives, Carcinogenesis, vol. 19, 1998, s. 1–27.
9. DR. Paolone. Benign prostatic hyperplasia, Clin Geriatr Med., vol. 26(2), 2010, s. 223-39.
10. TM. Nicholson, WA. Ricke. Androgens and estrogens in benign prostatic hyperplasia: past, present and future, Differentiation, vol. 82(4-5), 2011, s. 184-99.
11. M. Kuroyanagi, A. Ueno, Y. Hirayama, Y. Hakamata, T. Gokita, T. Ishimaru, S. Kameyama, T. Yanagawa, M. Satake, S. Sekita, Nat. Med, vol. 50, 1996, s. 408-412.
12. V. Pathak, O. Shirota, S. Sekita, M. Satake, Y. Hirayama, Y. Hakamata, T. Hayashi, T. Yanagawa, Phytochemistry, vol. 46, 1997, s. 1219-1223.
13. O. Shirota, V. Pathak, S. Sekita, M. Satake, Y. Nagashima, Y. Hirayama, Y. Hakamata, T. Hayashi. Phenolic constituents from Dalbergia cochinchinensis, J Nat Prod, vol.66(8), 2003, s. 1128-31.
14. WS. Park, CH. Lee, BG. Lee, IS. Chang. The extract of Thujae occidentalis semen inhibited 5alpha-reductase and androchronogenetic alopecia of B6CBAF1/j hybrid mouse, J Dermatol Sci, vol. 31(2), 2003, s. 91-8.
15. HW. Park, SU. Choi, NI. Baek, SH. Kim, JS. Eun, JH. Yang, DK. Kim. Guaiane sesquiterpenoids from Torilis japonica and their cytotoxic effects on human cancer cell lines, Arch Pharm Res, vol. 29(2), 2006, s. 131-4.
16. M. Kuroyanagi, T. Seki, T. Hayashi, Y. Nagashima, N. Kawahara, S. Sekita, M. Satake. Anti-androgenic triterpenoids from the Brazilian medicinal plant, Cordia multispicata, Chem Pharm Bull, 49(8), 2001, s. 954-7.
17. EK. Seo, KH. Kim, MK. Kim, MH. Cho, E. Choi, K. Kim, W. Mar. Inhibitors of 5alpha -reductase type I in LNCaP cells from the roots of Angelica koreana, Planta Med, vol. 68(2), 2002, s. 162-3.
18. H. Matsuda, M. Yamazaki, S. Naruo, Y. Asanuma, M. Kubo. Anti-androgenic and hair growth promoting activities of Lygodii spora (spore of Lygodium japonicum) I. Active constituents inhibiting testosterone 5alpha-reductase, Biol Pharm Bull, vol. 25(5), 2002, s. 622-6.
19. WS. Park, CH. Lee, BG. Lee, IS. Chang. The extract of Thujae occidentalis semen inhibited 5alpha-reductase and androchronogenetic alopecia of B6CBAF1/j hybrid mouse, J Dermatol Sci.. vol. 31(2), 2003, s. 91-8.
20. Kim DK. The textbook of pharmacognosy, Seoul, Dongmyong, 2002.
21. N. Hirata, M. Tokunaga, S. Naruto, M. Iinuma, H. Matsuda. Testosterone 5alpha-reductase inhibitory active constituents of Piper nigrum leaf, Biol Pharm Bull, vol. 30(12), 2007, s. 2402-5.
22. K. Shimizu, R. Kondo, K. Sakai, Y. Shoyama, H. Sato, T. Ueno. Steroid 5alpha-reductase inhibitory activity and hair regrowth effects of an extract from Boehmeria nipononivea, Biosci Biotechnol Biochem, vol. 64(4), 2000, s. 875-7.
23. J. González-Gallego, S. Sánchez-Campos, MJ. Tuñón. Anti-inflammatory properties of dietary flavonoids, Nutr Hosp, vol. 22(3), 2007, s. 287-93.
24. H. Adlercreutz, C. Bannwart, K. Wahala, T. Makela, G. Brunow, T. Hase, PJ. Arosemena, JT. Kellis Jr., LE. Vickery. Inhibition of human aromatase by mammalian lignans and isofla- vonoid phytoestrogens, J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 44, 1993, s. 147–153.
25. DR. Campbell, MS. Kurzer. Flavonoid inhibi- tion of aromatase enzyme activity in human preadipocytes, J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 46, 1993, s. 381–388.
26. YC. Kao, C. Zhou, M. Sherman, CA. Laughton, S. Chen. Molecular basis of the inhibition of human aromatase (estrogen synthetase) by flavone and isoflavone phytoestrogens: a site-directed mutagenesis study, Environ. Health Perspect, vol. 106, 1998, s. 85–92.
27. C. Gambelunghe, R. Rossi, M. Sommavilla, C. Ferranti, C. Ciculi, S. Gizzi, A. Micheletti, S. Rufini. Effects of chrysin on urinary testosterone levels in human males, J Med Food, vol. 6, 2003, s. 387–390.
28. HJ. Jeong, YG. Shin, IH. Kim, JM. Pezzuto. Inhibition of aromatase activity by flavonoids, Arch Pharm Res, vol. 22, 1999, s. 309–312.
29. JC. Le Bail, Y. Champavier, AJ. Chulia, G. Habrioux. Effects of phytoestrogens on aromatase, 3beta and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase activities and human breast cancer cells, Life Sci, vol. 66, 2000, s. 1281–1291.
30. C. Pelissero, M.J. Lenczowski, D. Chinzi, B. Davail-Cuisset, J.P. Sumpter, A. Fostier. Effects of flavonoids on aromatase activity, an in vitro study, J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 57, 1996, s. 215–223
31. RL. Roys. The Ethno-Botany of the Maya. The Department of Middle American Research, The Tulane University of Louisiana, New Orlean, 1931.
32. J. Zhao, AK. Dasmahapatra, SI. Khan, IA. Khan. Anti-aromatase activity of the constituents from damiana (Turnera diffusa), J Ethnopharmacol, vol. 120(3), 2008, 387-93.
33. R. Monteiro, H. Becker, I. Azevedo, C. Calhau. Effect of hop (Humulus lupulus L.) flavonoids on aromatase (estrogen synthase) activity, J Agric Food Chem, vol. 54, 2006, s. 2938–2943.
34. H. Jiang, J. Shi, Y. Li. Screening for compounds with aromatase inhibiting activities from Atractylodes macrocephala Koidz, Molecules, vol. 16(4), 2011, s. 3146-51.
35. JT. Sanderson, J. Hordijk, MS. Denison, MF. Springsteel, MH. Nantz, M. van den Berg. Induction and inhibition of aromatase (CYP19) activity by natural and synthetic flavonoid compounds in H295R human adrenocortical carcinoma cells, Toxicol Sci, vol. 82(1), 2004, s. 70-9.

Komentarze obsługiwane przez CComment