Ocena użytkowników: 0 / 5

Gwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywna
 

Nowości w leczeniu cukrzycy. Rola albuminy
Diabetes Mellitus News. The role of albumin.

Katarzyna Wilgusz, Ewa Pałęga

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej, Katedra i Zakład Chemii Analitycznej, ul. Borowska 211 A, 50-566 Wrocław,


Abstrakt: Albumina jest białkiem, które ma wpływ na wydłużenie biologicznego półtrwania leków w organizmie. Wykorzystanie albuminy jako nośnika leków jest możliwe poprzez tworzenie pochodnych substancji czynnych o zwiększonym powinowactwie do tego białka Poprawę farmakokinetyki leków przeciwcukrzycowych, obserwuje się w preparatach będących połączeniami leku z kwasami tłuszczowymi, t.j. detemir (Levemir) oraz liraglutyd (Victoza). Dodatkowo alternatywą dla preparatów w iniekcjach jest doustny inhibitor kotransportera 2 glukozy sodowej – dapagliflozyna (substancja czynna leku Forxiga ), którego biologiczny czas półtrwania wynosi ok. 10-12 godz. . Mechanizm działania tego leku polega na zmniejszeniu i ograniczeniu nerkowego wchłaniania zwrotnego glukozy, co prowadzi do zwiększonego wydalania glukozy z ustroju, a co za tym idzie do spadku jej stężenia we krwi.
Słowa kluczowe: cukrzyca, insulina, albumina, Levemir, Victoza, Forxiga.


Abstract: Albumin-binding to drugs is considered to be an effective means of prolonging the circulation lifetimes. Antidiabetic drug pharmacokinetics is improved when the drug is modified by fatty acids, i.e., detemir (Levemir) and liraglutide (Victoza). In addition, alternative formulations injection is an oral inhibitor of sodium glucose cotransporter 2 - dapagliflozin (Forxiga) - the biological half-life is up to 10-12 hours. The mechanism of action of this drug is to decrease and reducing the renal glucose reabsorption, which leads to increased glucose excretion from the body, and thus to reduce its concentration in the blood.
Keywords: diabetes mellitus, insulin, albumin, Levemir, Victoza, Forxiga.

 

 

Wstęp
Cukrzyca – uznana jest za epidemię XXI w. Choruje na nią ok. 285 mln ludzi na świecie. WHO szacuje, że do 2030r. zachoruje ok. 438 mln, czyli około 7,8 % całej populacji dorosłych [1]. Obecnie liczba chorujących na cukrzycę ludzi stanowi około 6,4 % populacji światowej i czyni cukrzycę jedną z najczęściej występujących chorób. Za przyczynę wzrostu częstości zachorowań uważa się nieodpowiedni styl życia oraz niewłaściwą dietę.
Istnieją dwa główne typy cukrzycy. Cukrzyca typu 1 (cukrzyca młodzieńcza) spowodowana jest zniszczeniem wysp Langerhansa trzustki odpowiedzialnych za produkcję insuliny. Cukrzyca typu 2 związana jest z opornością komórek docelowych na działanie insuliny [2]. Insulina stosowana jest w leczeniu cukrzycy typu 1, cukrzycy ciężarnych oraz w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi w terapii cukrzycy typu 2.
Insulina wpływa na metabolizm węglowodanów, lipidów i białek. Dlatego jej niedobór prowadzi do złożonych zaburzeń metabolicznych, które określane są wspólną nazwą – cukrzyca. Skutkuje to upośledzeniem przenikania glukozy do komórek i wzrostem jej stężenia we krwi. Według Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego u cukrzyków występuje wysoki poziom glikemii na czczo - powyżej 126 mg/dl (7,0 mmol/l), podczas gdy prawidłowy wynik na czczo powinien się mieścić w granicach 70–99 mg/dl (3,9–5,5 mmol/l) [3]. Cukrzycy towarzyszy zaburzenie gospodarki lipidowej związane ze zmniejszeniem lipogenezy i zwiększeniem lipolizy. Zwiększa się stężenie lipidów we krwi i pojawiają się związki ketonowe. Ponieważ zahamowany jest transport aminokwasów do komórek, zmniejszeniu ulega synteza białek. Zwiększa się glukoneogeneza, czyli enzymatyczna synteza glukozy z nie cukrowych produktów, np. aminokwasów. W wyniku niedostatecznego spalania węglowodanów następuje zastępcze spalanie lipidów i białek. Jako produkt niecałkowitego spalania powstają związki ketonowe, co powoduje rozwój kwasicy cukrzycowej.
Przed wprowadzeniem do lecznictwa analogów insuliny ludzkiej, insuliną bazową najczęściej stosowaną w leczeniu cukrzycy była insulina NPH (neutral protamine Hagedorn – zawiesina insuliny izofanowej). Mogła ona być podawana jedynie pozajelitowo, ponieważ ulega strawieniu przez enzymy w przewodzie pokarmowym. Na skalę przemysłową jest produkowana z trzustek zwierzęcych i wołowych, a następnie oczyszczana chromatograficznie. Insulina ta podawana jest przeważnie w godzinach wieczornych. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga około 5 – 10 godzin po podaniu, co nasila ryzyko wystąpienia hipoglikemii w nocy. Czas działania insuliny NPH wynosi około 12 – 18 godzin, a to z kolei może spowodować wystąpienie porannej hiperglikemii. Ponadto różnice w wielkości zawieszonych kryształów mogą prowadzić do nieprecyzyjnego dawkowania oraz zmian we wchłanianiu leku, co może powodować nieprzewidywalne zmiany poziomu glukozy we krwi [2]. Dodatkowo insulina jako preparat białkowy, zawierający obok hormonu, także proinsulinę i związki białkowe, może wywoływać uczulenia ograniczające stosowanie. Innym aspektem jest konieczność częstych wstrzykiwań preparatu, co prowadzi do lipodystrofii poinsulinowej. Polega ona na zaniku tkanki tłuszczowej. W końcu leczenie insuliną może powodować rozwój insulinooporności występujący w związku z powstawaniem przeciwciał insulinowych. Wszystko to powoduje, że poszukuje się nowych terapii przeciwcukrzycowych, które umożliwią kontrolę glikemii przy jednoczesnym zminimalizowaniu skutków ubocznych.

Levemir (insulina detemir)
Problemy związane ze stosowaniem insuliny NPH zmusiły naukowców do poszukiwania nowych analogów insuliny. Opracowano insulinę detemir o nazwie handlowej Levemir, która została zatwierdzona i dopuszczona do obrotu w Europie w roku 2004. Insulina detemir jest długo działającym, rozpuszczalnym analogiem insuliny ludzkiej. Levemir stosowany jest jako insulina bazowa w leczeniu cukrzycy typu 1 i 2. Detemir różni się od insuliny ludzkiej brakiem reszty treoniny w pozycji B30 oraz obecnością reszty kwasu mirystynowego przyłączonego poprzez grupę ε-aminową reszty lizyny w pozycji B29. Poprawa właściwości farmakokinetycznych Levemiru w stosunku do insuliny NPH wynika między innymi z silnego powinowactwa kwasów tłuszczowych do albuminy ludzkiej. Czas biologicznego półtrwania insuliny Levemir w organizmie, po wstrzyknięciu podskórnym, wynosi około 5-7 godzin. Dla porównania czas półtrwania natywnej formy insuliny ludzkiej podanej podskórnie to 4 – 6 min [2].
Takie wydłużenie czasu działania insuliny detemir, sprawia, że do normalizacji poziomu glukozy we krwi wystarcza tylko jedna iniekcja dziennie. Dodatkowo preparat Levemir, po podskórnym podaniu pozostaje rozpuszczalny i nie tworzy mikrostrątów i kryształów w przeciwieństwie do insuliny NPH [4].

Victoza (liraglutyd - analog glukagonopodobnego peptydu 1)
Wśród doustnych leków przeciwcukrzycowych stosowanych w terapii cukrzycy typu 2 znajdują się analogi glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP 1). W organizmie człowieka biologicznie aktywne formy GLP 1 produkowane są w jelitach i stymulują zależne od stężenia glukozy wydzielanie insuliny przez komórki trzustki. Niestety GLP 1 cechuje się bardzo krótkim okresem biologicznego półtrwania, który wnosi 1,5-2 min. Liraglutyd (preparat Victoza) jest analogiem glukagonopodobnego peptydu 1. Jest to pochodna posiadająca w swojej budowie resztę kwasu mirystynowego. Dzięki obecności bocznego łańcucha w postaci kwasu tłuszczowego pochodna ta posiada silne powinowactwo do albuminy. W 2009 roku lek został zatwierdzony w Europie do leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2. Mechanizm przeciwcukrzycowego działania Victozy polega na pobudzeniu komórek beta trzustki do wydzielania insuliny. Victoza długotrwale reguluje poziom cukru we krwi, obniża masę ciała i wywołuje głównie łagodne, przemijające działania niepożądane. W przeciwieństwie do GLP-1, okres biologicznego półtrwania liraglutydu po podaniu podskórnym wynosi 11-15 godzin. Duża stabilność preparatu wynika z faktu, że wiąże się on z albuminą, co umożliwia podawanie leku raz na dobę [5].

Analogi glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP 1) - na etapie badań klinicznych
Dalsze poszukiwania długo działających analogów GLP-1, doprowadziły do stworzenia maleimidowej pochodnej glukagonopodobnego peptydu-1 o symbolu CJC-1131. Pochodna ta wiąże się szybko i selektywnie z grupą tiolową endogennej i egzogennej albuminy [6,7]. Badania przeprowadzone na zwierzętach, oraz badania kliniczne I i II fazy wykazały, że CJC-1131 jest dobrze tolerowany i nie wykazuje działania immunogennego. Dodatkowo CJC-1131 jest preparatem, który można podawać zarówno podskórnie jak i dożylnie. Okres biologicznego półtrwania CJC-1131 po podaniu podskórnym wynosi u ludzi około 9 – 15 dni [6-8].
Kolejnym preparatem przeciw-cukrzycowym ocenianym podczas I i II fazy badań klinicznych jest koniugat peptydu exendin-4 (eksendyna-4) z albuminą o symbolu CJC-1134-PC. Exendin-4 jest analogiem glukagonopodobnego peptydu 1, który reguluje poziom glukozy we krwi, bezpośrednio działając na aktywność endokrynologiczną trzustki oraz pośrednio poprzez działanie na ośrodek opróżniania żołądka i ośrodek sytości w OUN. Podczas badań koniugat CJC-1134-PC podawany raz na tydzień wykazywał pozytywne obniżenie poziomu glukozy we krwi i był dobrze tolerowany przez pacjentów [7].
Obecnie trwają kolejne badania [9-10] nad zastosowaniem exendyny-4 w formie acylowanego palmitynianu. W tym celu otrzymano mikrosfery z porowatym polimerem PLGA (polimer poli(kwasu mlekowego i glikolowego) ). Czas działania hipoglikemi-cznego exendyny-4 został wydłużony ze względu na wiązanie się leku z albuminą poprzez resztę kwasu palmitynowego. Dlatego rozwiązanie to może być uzupełnieniem terapii przeciwcukrzycowych polegających na konieczności szybkiego i łatwego dozowania leku.

Dapagliflozyna (Forxiga) - doustny lek przeciwcukrzycowy

Pomimo dostępności wielu różnych klas środków przeciwcukrzycowych, zaledwie połowa pacjentów z cukrzycą typu 2 ma w pełni kontrolowaną glikemię [11]. Jedną z nowych strategii leczenia cukrzycy typu 2 jest hamowanie wchłaniania zwrotnego glukozy z moczu pierwotnego. Preparat Forxiga zawierający dapagliflozynę, został dopuszczony do obrotu w leczeniu cukrzycy typu 2, w krajach Unii Europejskiej w listopadzie 2012 r. Dapagliflozyna hamuje aktywność znajdującego się w nerkach białka zwanego kotransporterem 2 glukozy sodowej (SGLT2). SGLT2 to białko, które umożliwia wchłanianie glukozy z moczu do krwiobiegu, podczas filtracji krwi w nerkach. Dapagliflozin obniża stężenie glukozy w osoczu krwi poprzez zmniejszenie reabsorpcji glukozy z moczu pierwotnego, tym samym zwiększając wydalanie glukozy. Powoduje to obniżenie poziomu cukru we krwi przy jednoczesnym zahamowaniu wydzielania insuliny [12, 13]. W badaniach wykazano, że hamowanie SGLT2 po podaniu dapagliflozyny w dawkach 25-100 mg zmniejsza aż o około 40 % reabsorpcję glukozy [13]. Na farmakokinetykę leku, a więc na wydłużony, biologiczny okres półtrwania wynoszący 10-12 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg, ma wpływ wysoki (91%) stopień wiązania z białkami osocza [14]. Dlatego alternatywą dla leków podawanych w formie iniekcji jest dogodniejsza dla pacjentów - doustna forma preparatu Forxiga.

Podsumowanie
Naturalne powinowactwo albuminy do substancji endo i egzogennych sprawia, że białko to moze poprawiać zarówno właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne jak i aktywność terapeutyczną wiążących się z nim leków. Albumina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w organizmie i jest nośnikiem całkowicie obojętnym dla organizmu - naturalnym, biodegradowalnym, nieimmunogennym i nietoksycznym.
Wykorzystanie albuminy jako nośnika leków jest możliwe poprzez tworzenie pochodnych substancji czynnych o zwiększonym powinowactwie do tego białka. Takimi preparatami są leki przeciwcukrzycowe takie jak Levemir, Victoza, Forxiga czy analogi glukagonopodobnego peptydu 1.

Piśmiennictwo:
[1] IDF diabetes atlas. International Diabetes Federation. http://www.diabetesatlas.org/. Accessed February 16, 2010.
[2] K. Raslova: An update on the treatment of type 1 and type 2 diabetes mellitus: focus on insulin detemir, a long-acting human insulin analog, Vasc. Health Risk Manag., vol. 6, 2010, s. 399–410.
[3] Polskie Towarzystwo Diabetologiczne http://www.cukrzyca.info.pl/zalecenia_kliniczne/zalecenie_kliniczne_dotyczace_postepowania_u_chorych_na_cukrzyce_2013
[4] J. Morales: Defining the role of insulin detemir in Basal insulin therapy, Drugs, vol. 67, 2007, s. 2557–2584.
[5] S.K. Garg: The role of basal insulin and glucagon-like peptide-1 agonists in the therapeutic management of type 2 diabetes-a comprehensive review, Diabetes Technol. Ther., vol. 12 2010, s. 11–24.
[6] J.G. Kim, L.L. Baggio, D.P. Bridon, J.P. Castaigne, M.F. Robitaille, L. Jette, C. Benquet, D.J. Drucker: Development and characterization of a glucagon like peptide 1 albumin conjugate: the ability to activate the glucagon-like peptide 1 receptor in vivo, Diabetes, vol. 52, 2003, s. 751 759.
[7] L.L. Baggio, Q. Huang, X. Cao, D.J. Drucker: An albumin exendin-4 conjugate engages central and peripheral circuits regulating murine energy and glucose homeostasis, Gastroenterology, vol. 134, 2008, s. 1137–1147.
[8] N. Giannoukakis: CJC-1131, ConjuChem. Curr. Opin. Investig. Drugs, vol. 4, 2003, s. 1245 1249.
[9] H. Kim, H. Park, J. Lee, T.H. Kim, E.S. Lee, K.T. Oh, K.C. Lee, Y.S. Youn, Highly porous large poly(lactic-co-glycolic acid) microspheres adsorbed with palmityl-acylated exendin-4 as a long-acting inhalation system for treating diabetes. Biomaterials, vol. 32. 2011, s. 1685-1693.
[10] J. Lee, C. Lee, I. Kim, H.R. Moon, T.H. Kim, K.T. Oh, E.S. Lee, K.C. Lee, Y.S. Youn, Preparation and evaluation of palmitic acid-conjugated exendin-4 with delayed absorption and prolonged circulation for longer hypoglycemia. Int J Pharm., vol. 424, 2012, s.50-57.
[11] B.M. Cheung, K.L. Ong, S.S. Cherny, et al. Diabetes prevalence and therapeutic target achievement in the United States, 1999 to 2006. Am J Med., vol. 122, 2009, s. 443–453.
[12] S. Kasichayanula, X. Liu, W. Zhang, M. Pfister, F.P. LaCreta, D.W. Boulton: Influence of hepatic impairment on the pharmacokinetics and safety profile of dapagliflozin: an open-label, parallel-group, single-dose study, Clin Ther., vol. 33, 2011, s. 1798-808.
[13] B. Komoroski, N. Vachharajani, D. Boulton: Dapagliflozin, anovel SGLT2 inhibitor, inducesdose-dependent glucosuria inhealthy subjects, Clin Pharmacol Ther., vol. 85, 2009, s. 520–526.
[14] L. Yang, H. Li, H. Li, A. Bui, M. Chang, X. Liu, S. Kasichayanula, S.C. Griffen, F.P. Lacreta, D.W. Boulton: Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of single- and multiple-dose of dapagliflozin, a selective inhibitor of SGLT2, in healthy Chinese subjects, Clin Ther. vol 35, 2013, s. 1211-1222.

 

Dr Katarzyna Wiglusz ukończyła studia chemiczne na Uniwersytecie Wrocławskim. Obecnie pracuje jako asystent w Katedrze i Zakładzie Chemii Analitycznej Akademii Medycznej we Wrocławiu, gdzie uzyskała stopień doktora nauk farmaceutycznych. Zajmuje się pracami badawczymi z zakresu oddziaływań leków z ludzką albuminą osoczową.

 

 

 

 

 

Mgr farmacji Ewa Pałęga jest absolwentką Wydziału Farmacji Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. Wykonywała prace magisterską w Katedrze Chemii Analitycznej w roku 2012/13.

 

Komentarze obsługiwane przez CComment