NAJNOWSZE TERAPIE PRZECIWNOWOTWOROWE

The newest anticancer therapies

Urszula Śliwińska-Hill, Joanna Trocha

"Choroby nowotworowe od dziesięcioleci stanowią jedną z głównych przyczyn zgonów na świecie. Stosowana obecnie chemioterapia w główniej mierze oparta jest na lekach cytotoksycznych. Duża toksyczność terapii systemowej oraz oporność komórek nowotworowych na podawane leki przyczyniła się do opracowania nowych strategii w leczeniu chorób nowotworowych...."

Najnowsze terapie przeciwnowotworowe

The newest anticancer therapies

Urszula Śliwińska-Hill, Joanna Trocha

Katedra i Zakład Chemii Analitycznej, Akademia Medyczna we Wrocławiu,
ul. Szewska 38, 50-139 Wrocław

Abstrakt: Choroby nowotworowe od dziesięcioleci stanowią jedną z głównych przyczyn zgonów na świecie. Stosowana obecnie chemioterapia w główniej mierze oparta jest na lekach cytotoksycznych. Duża toksyczność terapii systemowej oraz oporność komórek nowotworowych na podawane leki przyczyniła się do opracowania nowych strategii w leczeniu chorób nowotworowych. Uwaga badaczy skierowana została przede wszystkim na specyficzne cele działania leków takie jak białka i enzymy procesu nowotworzenia, procesy odpowiedzialne za lekooporność komórek czy czynniki kontrolujące angiogenezę. Innowacyjną formę leczenia stanowi również terapia genowa. Niniejsza praca jest przeglądem najnowszych strategii i czynników przeciwnowotworowych znajdujących zastosowanie w praktyce klinicznej oraz będących w zaawansowanych stadiach badań klinicznych.

Słowa kluczowe: kancerogeneza, terapia genowa, terapia celowana, terapia skojarzona.


Abstract: For decades cancer has been one of the leading causes of death worldwide. Currently used chemotherapy is primarily based on the cytotoxic drugs. High toxicity of systemic therapy and resistance of cancer cells to administered medications contributed to the development of new strategies of cancer treating. The main attention of researchers has been primarily focused on specific targets of drugs action such as proteins and enzymes, drug resistance processes or factors controlling angiogenesis. Innovative form of treatment is also a gene therapy. This paper is a review of the modern strategies and anticancer agents that are used in clinical practice and in advanced clinical trials.

Keywords: cancerogenesis, gene therapy, targeted therapy, combination therapy

W normalnym, prawidłowo funkcjonującym organizmie współpracuje ze sobą kilkadziesiąt bilionów komórek. Komórki te kontaktują się, przesyłają sygnały, regulują wzajemnie swoje podziały i wzrost. Próby zrozumienia jak działa ta złożona maszyneria, jaką jest człowiek ciągle trwają. Coraz szersza wiedza o strukturze i funkcjach poszczególnych narządów nie daje nam ostatecznej odpowiedzi na pytanie jak funkcjonuje całość tej niezwykle skomplikowanej konstrukcji.
Nowotwór jest objawem zakłócenia podstawowej zasady funkcjonowania organizmu wielokomórkowego, a mianowicie podporządkowania wszystkich komórek nadrzędnemu celowi jakim jest życie organizmu. Gdzieś w wybranym miejscu organizmu pojedyncza komórka zaczyna samodzielnie funkcjonować, pobiera i metabolizuje substancje odżywcze, a co najgorsze może się dzielić dając początek komórkom potomnym, które idą tym samym szlakiem. Każdy nowotwór zaczyna się od wyłamania się pierwszej komórki spod kontroli rozmnażania.
Proces nowotworzenia ma podstawy genetyczne i polega na kumulacji genetycznych i epigenetycznych zmian w komórce. W proces ten zaangażowane są głównie dwa rodzaje genów - protoonkogeny i geny supresorowe. Protoonkogeny są to geny kodujące białka kontrolujące przebieg replikacji DNA, proliferacji i różnicowania komórek. Geny supresorowe czyli antyonkogeny, hamują wzrost komórki, stabilizują DNA, regulują podziały komórkowe oraz kodują białka, biorące udział w apoptozie [1, 2].

Czynniki wpływające na powstawanie nowotworów

Istnieje wiele czynników (fizyczne, chemiczne, biologiczne), które mają wpływ na powstawanie zmian genetycznych w komórce, a tym samym uruchamiają proces tworzenia nowotworów. Mogą to być zarówno czynniki egzo- jak i endogenne.
Do podstawowych czynników fizycznych należy promieniowanie ultrafioletowe (pasmo UVB, 280-320 nm, które powoduje uszkodzenia DNA) oraz promieniowanie jonizujące (promieniowanie X, promieniowanie γ). Czynniki chemiczne to głównie czynniki alkilujące i acylujące, które wiążą i uszkadzają DNA. Należą tutaj m. in. policykliczne węglowodory aromatyczne występujące m.in. w dymie tytoniowym oraz powstające podczas smażenia tłuszczów, aminy aromatyczne i barwniki azowe, produkty pochodzenia roślinnego i zwierzęcego, np. aflatoksyna B1, nitrozoaminy i nitrozoamidy, powstające w przewodzie pokarmowym z azotanów i azotynów wykorzystywanych w rolnictwie i stosowanych do konserwowania mięsa. Inne kancerogeny to azbest, metale ciężkie (Ni, Cd, Co), związki Cr(VI), pochodne chlorku winylu. Kolejna grupa czynników to wirusy, bakterie i pasożyty. Występują tutaj m. in. wirus brodawczaka ludzkiego (HPV), który przyczynia się do wystąpienia raka szyjki macicy, wirus zapalenia wątroby typu B i C powodujący raka wątroby, wirus ludzkiej białaczki T- komórkowej typu 1 i 2 (HTLV-1) i wirusy (HTLV-2), które przyczyniają się do powstania chłoniaków. Czynniki biologiczne to również czynniki wewnętrzne takie jak błędy replikacji i pośrednie produkty przemiany materii np. wolne rodniki oraz zaburzenia hormonalne. Nadmiar estrogenów może prowadzić do powstania raka błony śluzowej macicy, raka jajnika i raka piersi. Długotrwałe stosowanie środków antykoncepcyjnych może zwiększyć ryzyko wystąpienia raka piersi.
Obecnie podstawę terapii chorób nowotworowych w głównej mierze stanowi zabieg operacyjny, następnie radioterapia oraz terapia systemowa polegająca na stosowaniu leków cytotoksycznych. Ograniczenia w chemioterapii nowotworów wynikają głównie z faktu, iż stosowane cytostatyki niosą ze sobą bardzo ciężkie działania niepożądane, a wiele komórek nowotworowych wykazuje nabytą lub wrodzoną oporność na podawane leki. Przyczyn niewrażliwości na chemioterapię upatruje się w licznych zmianach, jakie zachodzą na poziomie komórkowym i genetycznym. W związku z tym konieczne jest poszukiwanie nowych, mniej toksycznych leków oraz bardziej skutecznych terapii.
W miarę wzrostu wiedzy na temat molekularnego mechanizmu procesów nowotworowych oraz biologii nowotworów, pojawiają się nowe możliwości i strategie terapeutyczne. Obecnie prowadzone prace skupiają się na badaniu związków działających na bezpośrednie otoczenie komórki nowotworowej, naczynia krwionośne oraz przekazywanie sygnałów do i wewnątrz komórki nowotworowej. Wiele uwagi poświęca się również lekom wpływającym na cykl komórki nowotworowej, jej proliferację i indukcję apoptozy. Poznanie immunologii nowotworów oraz odpowiedzi układu odpornościowego na obecność komórek nowotworowych pozwoliło na wprowadzenie nowej terapii – immunoterapii nowotworów. Ogromne znaczenie w terapii nowotworów ma także rozwój biologii molekularnej oraz inżynierii genetycznej. Prowadzone obecnie badania są skierowane na naprawę defektów genetycznych, niszczenie komórek nowotworowych poprzez wprowadzenie do ich genomu nowych, obcych genów lub hamowanie aktywności genów zaangażowanych w procesy nowotworzenia [3-5].
Najnowsze terapie przeciwnowotworowe obejmują terapię genową, terapię celowaną oraz terapię skojarzoną.

Terapia genowa

Terapia genowa jest innowacyjną formą leczenia schorzeń o podłożu genetycznym, umożliwiającą usunięcie lub naprawę defektu genetycznego. Dzięki temu otwiera nowe możliwości w leczeniu chorób nowotworowych. Terapia tą metodą polega na zastąpieniu w komórkach somatycznych wadliwego genu jego prawidłową kopią (gen terapeutyczny) lub na wyłączeniu uszkodzonego genu poprzez zablokowanie jego ekspresji. Efektem tych działań jest apoptoza komórek nowotworowych lub zdecydowane spowolnienie ich wzrostu. Terapia genowa może być stosowana samodzielnie lub w skojarzeniu z chemio- lub radioterapią [6-8].
Geny terapeutyczne lub cząsteczki hamujące ekspresję dostarczane są do komórek nowotworowych za pomocą specyficznych nośników DNA: wektorów wirusowych (retrowirusy i adenowirusy) oraz obojętnych lub kationowych liposomów [6, 7]
W terapii genowej wykorzystywanych jest pięć głównych strategii, które umożliwiają eliminację komórek z uszkodzonymi genami. Należą do nich:

1. genetyczna modyfikacja komórek nowotworowych poprzez zahamowanie ekspresji zmutowanego genu – metoda ta polega na wykorzystaniu w terapii specyficznego niskocząsteczkowego RNA (siRNA) [10, 11]
2. terapia antyangiogenna – metoda polegająca na zatrzymaniu procesu tworzenia nowych naczyń krwionośnych, zaopatrujących nowotwór w składniki odżywcze i tlen. Obecnie istnieje kilka strategii umożliwiających zahamowanie ekspresji genów odpowiedzialnych za angiogenezę.
3. molekularna chemioterapia z zastosowaniem tzw. genów samobójczych - niszczenie komórek nowotworowych następuje poprzez wprowadzenie do nich genu samobójczego, kodującego enzymy przekształcające proleki w substancje toksyczne. Toksyczne metabolity w ok. 50% przekazywane są przez zainfekowane komórki komórkom sąsiednim, w których również uruchomiony zostaje proces apoptozy [12. 13].
4. genetyczna immunoterapia – podstawą tej strategii jest zaangażowanie układu odpornościowego do niwelowania komórek nowotworowych. Do stymulacji odpowiedzi immunologicznej wykorzystuje się cytokiny i chemokiny. Pozytywne wyniki dają między innymi próby z zastosowaniem interleukiny-2 [14] i interferonu [15, 16]. Jest to tzw. terapia pasywna. Natomiast immunoterapia aktywna polega na wprowadzeniu do organizmu chorego szczepionki zawierającej antygeny i pobudzeniu układu immunologicznego do niszczenia komórek nowotworowych. Potencjalnymi antygenami wchodzącymi w skład szczepionek są m. in.: GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) [17, 18], CEA (carcinoembryonic anitgene), MAGE-1 (melanoma antigene 1) [19] , MUC-1 (mucin 1) [20, 21]. Trwają również prace nad wykorzystaniem białka szoku termicznego Hsp 70 w terapii nowotworów jajnika. Białko to hamuje proces programowanej śmierci komórki uniemożliwiając powstawanie i wzrost nowotworu [22].
5. proapoptotyczna terapia genowa – w wyniku mutacji komórki nowotworowe przestają podlegać procesom starzenia się i indukcji apoptozy. W związku z tym, że kaskada kaspaz odgrywa główną rolę w procesie programowanej śmierci komórki, strategia ta oparta jest na aktywacji tych właśnie enzymów. Apoptoza indukowana jest zarówno przez szlaki sygnałowe wewnątrzpochodne jak i zewnątrzpochodne [23]. Aktywacja wewnątrzkomórkowa procesu polega na uwolnieniu z mitochondriów cytochromu c i aktywacji białek tworzących kompleks – apoptosom odpowiedzialny za aktywację kaspazy-9 i indukcję apoptozy. Zewnątrzpochodne szlaki apoptozy są inicjowane poprzez aktywację wyspecjalizowanych proapoptycznych receptorów membranowych (podgrupa receptorów rodziny TNF) za pomocą wybranych ligandów – FasL i Apo2L/TNF. Utworzony kompleks aktywując kaspazę-8 i -10 prowadzi do śmierci komórki [23].

Terapia celowana stosowana w leczeniu chorób nowotworowych polega na uderzeniu swoistym pociskiem - lekiem, w nieprawidłowo funkcjonujące komórki. Metoda ta w przeciwieństwie do klasycznego schematu leczenia nie działa na cały organizm pacjenta, lecz wyłącznie na komórki nowotworowe. Medycyna wiąże z tą metodą duże nadzieje.
Obecnie znanych jest wiele związków, które działając wybiórczo na komórki różnych nowotworów, hamują szlaki molekularne w procesie onkogenezy i „oszczędzają zdrowe komórki” dostarczając cytostatyki bezpośrednio do komórek nowotworowych.
Leki stosowane w terapii celowanej działają wybiórczo na:

- receptory dla czynników wzrostu i podziałów komórek
- antygeny powstające podczas zmutowania genów w komórkach nowotworowych
- białka odpowiedzialne za indukcję apoptozy
- białka regulujące cykl komórkowy
- hamują angiogenezę w pobliżu guza

Do leków stosowanych w tej terapii należą głównie przeciwciała monoklonalne i inhibitory kinazy tyrozynowej.

Przeciwciała monoklonalne działają na komórki nowotworowe poprzez aktywację układu immunologicznego gospodarza. Aktywują odpowiedź immunologiczną na drodze cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał lub dopełniacza [24]. Mechanizm ich działania obejmuje również apoptozę komórki. Przeciwciała monoklonalne mogą być również wykorzystane jako transportery cytostatyków do komórek nowotworowych [24].
Leki najnowszej generacji oparte na przeciwciałach monoklonalnych naśladują lub wzmacniają przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną organizmu. Do leczenia chorób nowotworowych, zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z cytostatykami dopuszczonych zostało kilka tego typu leków.
Głównymi przedstawicielami tej klasy leków są Trastuzumab i Bvacizumab - rekombinowane humanizowane przeciwciała monoklonalne (IgG1).

- trastuzumab; jest lekiem skierowanym przeciw receptorowi HER2/neu. Połączenie trastuzumabu z HER2 nasila fagocytozę komórek guza; pośrednio działanie leku prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego w fazie G1, zahamowania angiogenezy, apoptozy i ostatecznie eliminacji komórek nowotworowych. Stosowany jest głównie zaawansowanym raku piersi z przerzutami, przeważnie w skojarzeniu z innymi cytostatykami. Rozważa się również użycie tego leku w terapii innych nowotworów z nadekspresją HER2.
- bevacizumab; jest lekiem skierowanym przeciw naczyniowo - śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu (VEGF), blokuje jego wiązanie się z odpowiednim receptorem. Działanie leku hamuje angiogenezę guza i uniemożliwia zaopatrzenie go w tlen i składniki odżywcze. Bevacizumab stosowany jest w monoterapii lub w skojarzeniu z 5-fluorouracylem w leczeniu raka jelita grubego, a także nowotworów płuc, nerki i mózgu. Jak podają najnowsze doniesienia 18 listopada 2011 Amerykańska Agencja do spraw Żywności i Leków (FDA) ze względu na wysoką kardiotoksyczność, wycofała pozwolenie na stosowanie bevacizumabu w leczeniu przerzutowego raka piersi [25]. Innymi lekami tego typu dopuszczonymi do terapii chorób nowotworowych są: cetuximab, alemtuzumab, rituximab oraz trzy przeciwciała sprzężone z radioizotopem: ibritumomab (znakowany itrem-90), tositumomab (znakowany jodem-131) - mysie przeciwciała skierowane przeciw antygenowi CD20, stosowane w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i capromab (znakowany indem-111) - skierowany przeciw antygenowi PSMA i stosowany w terapii raka prostaty [26].

W trzeciej fazie badań klinicznych znajdują się również co najmniej trzy inne specyfiki: ofatumumab, zalutumumab i nimotuzumab [24].

Inhibitory kinazy tyrozynowej

Jedną z cech odróżniających komórki nowotworowe od prawidłowych jest "nadczynność" kinaz, głównie kinaz tyrozynowych fosforylujących białka regulujące przebieg cyklu komórkowego [26]. Odkrycie tej właściwości komórek doprowadziło do opracowania grupy leków przeciw-nowotworowych hamujących przekazywanie sygnałów odpowiedzialnych za proliferację i różnicowanie komórek, zapobiegając tym samym wzrostowi tkanki nowotworowej.

Prekursorem tej grupy leków jest Imatynib (Rysunek 1), który jest kompetencyjnym inhibitorem trzech rodzajów kinaz tyrozynowych. Przez konkurencyjne blokowanie miejsc wiązania ATP powyższych kinaz hamuje przekazywanie sygnałów prowadzących do powstania i proliferacji komórek nowotworowych. Obecnie jest lekiem pierwszego wyboru w monoterapii przewlekłej białaczki szpikowej oraz bywa stosowany w leczeniu wybranych zaawansowanych guzów przewodu pokarmowego.
Pozostałymi zatwierdzonymi inhibitorami kinaz tyrozy-nowych mających zastosowanie w praktyce klinicznej są: Gefitinib, Erlotinib, Sorafenib, Sunitinib, Lapatynib [27].
Poza wymienionymi wyżej lekami zastosowanie w terapii celowanej znalazł również Bortezomib - będący inhibitorem proteasomu 26S, którego działanie polega na kontroli cyklu komórkowego i regulacji apoptozy oraz Lenalidomid - hamujący działanie białek prozapalnych- TNF-α (czynnik martwicy nowotworu) i czynników wzrostu. Oba leki są stosowane w terapii opornego szpiczaka mnogiego [27].

Terapia skojarzona
Ze względu na rozwój oporności komórek nowotworowych na stosowane leki, ich silne działania niepożądane oraz potrzebę zwiększenia skuteczności stosowanych terapii w praktyce klinicznej stosuje się leczenie metodą terapii skojarzonej. Polega ona na jednoczesnym podawaniu co najmniej dwóch związków o różnym mechanizmie działania lub łączeniu różnych typów terapii, np. chemioterapię z radioterapią. Działanie to wynika z faktu, że różne leki działają na różne typy komórek nowotworowych, na inne fazy cyklu komórkowego oraz wykazują inne mechanizmy działania.
Leczenie skojarzone stosowane jest w kilku konfiguracjach:

1. Wielolekowa chemioterapia – polega na jednoczesnym podawaniu wielu cytostatyków różniących się mechanizmem działania
2. Leczenie równoczesne - polega na jednoczesnym stosowaniu kilku typów terapii, np. chemioterapia z radioterapią, radioterapia podczas zabiegu chirurgicznego
3. Leczenie naprzemienne - stosowane tylko w kombinacji chemioterapii z radioterapią; polega na przerwie w trakcie radioterapii w celu zastosowania chemioterapii, a następnie powrocie do napromieniania
4. leczenie sekwencyjne - polega na kolejnym stosowaniu różnych metod:
• leczenie indukcyjne - wstępne zastosowanie jednego rodzaju terapii, np. radioterapii przed terapią właściwą, np. leczeniem chirurgicznym
• leczenie uzupełniające - zastosowanie terapii uzupełniającej, np. chemioterapii lub radioterapii po przeprowadzonym wcześniej leczeniu operacyjnym

W praktyce stosuje się wiele schematów chemioterapii wielolekowej. Leki dobierane są w zależności od fenotypu oraz zaawansowania nowotworu. Przykłady mogą stanowić: CMF (cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl) czy CMFVP (cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl, vinkrystyna, prednizon) - stosowane w chemioterapii raka piersi. W II fazie badań klinicznych znajduje się m. in. kombinacja leków- paclitaxel, 5-fluorouracyl, kwas folinowy i cisplatyna o potencjalnym zastosowaniu wśród pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka [28].

Oprócz wielolekowej chemioterapii stosuje się także kombinacje cytostatyków z hormonoterapią oraz przeciwciałami monoklonalnymi. Trastuzumab w połączeniu z tradycyjną chemioterapią znalazł zastosowanie w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi. Bevacizumab w skojarzeniu z 5-fluorouracylem lub karboplatyną jest stosowany odpowiednio w leczeniu przerzutowego raka jelita lub nowotworów płuc. W trakcie badań klinicznych znajduje się również terapia polegająca na połączeniu radioterapii i szczepionki opartej na specyficznych antygenach prostaty (PSA) w leczeniu pacjentów z nowotworami prostaty [28].
Nową metodą w leczeniu skojarzonym będącą jeszcze w fazie badań klinicznych jest tworzenie koniugatów „polimer-lek”, w którym lek związany jest w sposób kowalencyjny z nośnikiem. Korzyści płynące ze stosowania w terapii tego typu połączeń w stosunku do wolnych leków są następujące:

- mniejsza toksyczność wprowadzanych leków
- pasywne wprowadzanie leku do guza przez zwiększenie przepuszczalności i retencji
- zwiększenie rozpuszczalności leku w płynach ustrojowych
- możliwość ominięcia mechanizmów oporności komórek nowotworowych na leki
- możliwość wywołania działania immunostymulującego

Przykładem takiego koniugatu mającego szanse na wprowadzenie w najbliższym czasie do praktyki klinicznej jest układ: kwas poliglutaminowy (PGA) - paklitaxel + karboplatyna [28].

Podsumowanie

Przemysł farmaceutyczny i strategie leczenia chorób nowotworowych na przestrzeni ostatnich lat dynamicznie się zmieniają, co wynika z potrzeby projektowania nowych, skuteczniejszych środków terapeutycznych.
Podstawową zmianą, jaka zaszła na polu farmakoterapii nowotworów jest przejście z ogólnie rozumianej cytotoksyczności do ściśle ukierunkowanej aktywności przeciwnowotworowej. Główną przyczyną tych zmian jest coraz większa wiedza na temat biologii nowotworów, identyfikacji celu działania leku i strukturalnych podstaw ich projektowania. Wprowadzane zmiany są również konsekwencją licznych działań niepożądanych jakie niosą za sobą obecnie stosowane cytostatyki oraz wrodzona lub nabyta oporność komórek nowotworowych na stosowane w terapii związki.
Niedogodności występujące przy standardowych schematach leczenia doprowadziły do rozwoju nowych strategii w terapii nowotworów. Oparte są one na projektowaniu innowacyjnych leków skierowanych na nieklasyczne cele działania, np. białka oraz enzymy procesu nowotworzenia, regulatory cyklu komórkowego, onkogeny. Wiele miejsca poświęca się również badaniom nad selektywnym dostarczaniem i aktywacją leków w miejscu docelowego działania.
Terapia genowa wydaje się być jedną z najlepszych metod terapii znajdujących się na etapie zaawanso-wanych badań klinicznych. Ze względu na małą toksyczność leczenia oraz niwelowanie nie tylko objawów, ale również przyczyn choroby może stanowić przełom we współczesnej terapii nowotworów. Do leków nowej generacji, stosowanych w tzw. terapii celowanej, o bardzo selektywnym działaniu, jednak nie pozbawionych całkowicie działań niepożądanych należą przeciwciała monoklonalne oraz inhibitory kinazy tyrozynowej. Imatynib (Gleevec), prekursor leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej, pomimo niewielkiego wpływu na szpik kostny czy wątrobę jest lekiem stosunkowo bezpiecznym. Bez wątpienia związek ten, jego analogi a także opisane wcześniej przeciwciała monoklonalne stanowią przełom we współczesnej onkologii. Równie ważne jak nowe, niestandardowe leki, jest opracowanie metod ich selektywnego dostarczania do komórek nowotworowych. Nie ulega jednak wątpliwości, że powyższe schematy leczenia zrewolucjonizują terapię nowotworów w XXI wieku.

Literatura:

[1] J. C. Barrett, Mechanisms of multistep carcinogenesis and carcinogen risk assessment, Environ Health Perspect, vol. 100, 1993, s. 9-20.
[2] J. Kozłowska, I. Łaczmańska, Niestabilność genetyczna – jej znaczenie w procesie powstawania nowotworów oraz diagnostyka laboratoryjna, NOWOTWORY Journal of Oncology, vol. 60, 6, 2010, s. 548–553.
[3] J. Jassem, Postępy w skojarzonym leczeniu nowotworów z udziałem radioterapii i chemioterapii, NOWOTWORY Journal of Oncology, vol. 50, 1, 2000, s. 12–20.
[4] J. Mackiewicz, A. Mackiewicz, Immunoterapia nowotworów i perspektywy jej rozwoju, Współczesna Onkologia, vol. 14, 2, 2010, s. 59-71.
[5] M. Pawlicki, B. Wiczyńska, Nowe leki przeciwnowotworowe – postęp czy stagnacja?, NOWOTWORY Journal of Oncology, vol. 51, 5, 2001, s. 507–514.
[6] A. Gromadzka, M. Kubiczak, A. Jankowska, Terapia genowa i jej zastosowanie w leczeniu nowotworów ginekologicznych, Ginekol Pol., vol. 81, 2010, s. 50-54.
[7] R. Mulherkar, Gene therapy for cancer, Current Science, vol. 81, 5, s. 555-560.
[8] D. Cross, J. K. Burmester, Gene Therapy for Cancer Treatment: Past, Present and Future, Clinical Medicine & Research, vol. 4, 3, 2006, s. 218-227.
[9] S. Szala, Terapia genowa, PWN, Warszawa, 2003.
[10] E. N. Gurzov, M. Izquierdo, RNA interference against Hec1 inhibits tumor growth in vivo, Gene Ther., vol. 13, 2006, s. 1–7.
[11] N. T. Michael, M. Sharmila, L. Baogen, W. Minghui, R. Angel, Improved anti-tumor therapy based upon infectivity-enhanced adenoviral delivery of RNA interference in ovarian carcinoma cell lines, Gynecol. Oncol., vol.108, 2008, s.34-41.
[12] I. Niculescu-Duvaz, C. J. Springer, Introduction to the background, principles and state of the art in suicide gene therapy, Mol. Biotechnol., vol. 30, 2005, s. 71-88.
[13] S. M. Freeman, C. N. Abboud, K. A. Whartenby, C. H. Packman, D. S. Koeplin, F. L. Moolten, G. N. Abraham, The “bystander effect”: tumor regression when a fraction of the tumor mass is genetically modified, Cancer Res., vol. 53, 1993, s. 5274-5283.
[14] S. A. Rosenberg, N. P. Restifo, J. C. Yang, R. A. Morgan, Adoptive cell transfer: a clinical path to effective cancer immunotherapy, Nat. Rev. Cancer, vol. 8, 4, 2008, s. 299-308.
[15] J. P. Dutcher, S. Walder, P. H. Wiernik, Biologic response modifiers in gynecologic malignancies, Yale J. Biol. Med., vol. 61, 1988, s. 367-378.
[16] P. Reang, M. Gupta, K. Kohli, Biological Response Modifiers in Cancer, Med. Gen. Med., vol. 8, 2006, s. 33.
[17] J. M. Burke, GM-CSF-armed, replication-competent viruses for cancer, Cytokine Growth Factor Rev., vol. 21, 2010, s. 149-151.
[18] M. G. Bourke, S. Salwa, K. J. Harrington, M. J. Kucharczyk, P. F. Forde, M. de Kruijf, D. Soden, M. Tangney, J. K. Collins, G. C. O’Sullivan, The emerging role of viruses in the treatment of solid tumours, Cancer Treatment Reviews, vol. 37, 2011, s. 618–632.
[19] Y. Akiyama, K. Maruyama, S. Tai, M. Komiyama, A. Iizuka, M. Takikawa, C. Ohshita, A. Yamamoto, N. Yamazaki, Y. Kiyohara, K. Yamaguchi, Characterization of a MAGE-1-derived HLA-A24 epitope-specific CTL Line from a Japanese metastatic melanoma patient, Anticancer Research, vol. 29, 2, 2009, s. 647-655.
[20] T. Kurihara, D. E. Brough, I. Kovesdi, D. W. Kufe, Selectivity of a replication competent adenovirus for human breast carcinoma cells expressing the MUC1 antigen, J. Clin. Invest., vol. 106, 6, 2000, s. 763–771.
[21] H. Mellstedta, J. Vansteenkisteb, N. Thatcherc, Vaccines for the treatment of non-small cell lung cancer: Investigational approaches and clinical experience, Lung Cancer, vol. 73, 1, 2011, s. 11-17.
[22] C. Chih-Long, T. Ya-Chea, L. He, W. T.-C., H. Chien-Fu, Cancer Immunotherapy Using Irradiated Tumor Cells Secreting Heat Shock Protein 70, Cancer Res., vol. 67, 20, 2007, s. 1047-1057.
[23] A. Ashkenazi, R. S. Herbst, To kill a tumor cell: the potential of proapoptotic receptor agonists, J. Clin. Invest., vol. 118, 6, 2008, s. 1979-1990.
[24] A. ElBakri, P. N. Nelson, R. O. Abu Odeh, The state of antibody therapy, Human Immunology, vol. 71, 2010, s. 1243–1250.
[25] www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ucm279485.htm.
[26] R. Olszanecki, P. Wołkow, Leki przeciwnowotworowe, Farmakologia. Tajemnice., Wyd. I, Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, 2009, 97-100.
[27] D. E. Gerber, Targeted Therapies: A New Generation of Cancer Treatments., Am. Fam. Physician, vol. 77, 3, 2008, s. 311-319.
[28] F. Greco, M. J. Vicent, Combination therapy: Opportunities and challenges for polymer–drug conjugates as anticancer nanomedicines, Adv. Drug Delivery Rev., vol. 61, 2009, s. 1203-1213.