Ocena użytkowników: 5 / 5

Gwiazdka aktywnaGwiazdka aktywnaGwiazdka aktywnaGwiazdka aktywnaGwiazdka aktywna
 

Każdy kraj pracuje nad własnym lekiem i szczepionką przeciw koronawirusowi. Jednym większych firm farmaceutycznych, która podjęła próbę opracowania leku jest firma Sanofi. Lek, który ma przynieść nadzieje to lek dopuszczony już do obrotu Kevzara® (sarilumab), stosowany w leczeniu innych dolegliwości. Postaram się naświetlić informację, ale także z dedukcją ciekawych wniosków.

O firmie:

Sanofi – przedsiębiorstwo farmaceutyczne z siedzibą w Paryżu, specjalizujące się w badaniach, rozwoju, produkcji i sprzedaży leków innowacyjnych, szczepionek, leków bez recepty (OTC), produktów w zakresie pielęgnacji zdrowia i urody (consumer healthcare). Główne obszary działalności przedsiębiorstwa to diabetologia, onkologia, autoimmunologia, kardiologia, choroby rzadkie, szczepionki dla ludzi. Przedsiębiorstwo posiada 80 zakładów produkcyjnych zlokalizowanych w 41 państwach (w tym jeden na Podkarpaciu, w Rzeszowie) oraz ponad 20 ośrodków badawczo-rozwojowych na całym świecie. Akcje spółki są notowane na giełdach w Paryżu i Nowym Jorku. WIKI

O leku:

W karcie charakterystyki o leku możemy przeczytać: „Produkt Kevzara w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą o dpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs ) . Produkt Kevzara może być stosowany w monoterapii, jeśli MTX jest źle tolerowany lub gdy leczenie MTX jest niewystarczające. „ należy wspomnieć o: Reaktywacja zakażeń wirusowych „Podczas stosowania immunosupresyjnych leków biologicznych opisywano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych.  W badaniach klinicznych oceniających produkt leczniczy Kevzara obserwowano przypadki półpaśca. W badaniach klinicznych nie donoszono o żadnych przypadkach reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, jednak pacjentów z grupy wysokiego ryzyka reaktywacji tej choroby wykluczano z udziału w tych badaniach. Może, powodować do zwiększenia ryzyka choroby nowotworowej. Więcej, można, przeczytać w karcie: https://www.sanofi.pl/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Europe/Sanofi-PL/Home/Nasze-produkty/Leki-na-recepte/Kevzara/Kevzara_ChPLall_082017.pdf?la=pl

O substancji czynnej

Sarilumab jest ludzkim przeciwciałem monklonalnym (podklasy IgG1), które wiąże się swoiście z rozpuszczalnymi i związanymi z błoną komórkową receptorami IL-6 oraz hamuje IL-6-zależne przekazywanie sygnałów z udziałem powszechnie występującej, przekazującej sygnały glikoporteiny gp130 praz przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji STAT-3.


Doniesienia medialne na temat leczenia

Warto wiedzieć, że na zachodzie zaczyna być głośno o firmie Sanofi oraz jej leku. Oto poniżej wybrane nagłówki, przetłumaczone:

  • „Sanofi testuje lek na zapalenie stawów Kevzara na koronawirus. Francuski gigant już pracuje nad szczepionką do walki z COVID-19 i obecnie ocenia, czy lek na reumatoidalne zapalenie stawów Kevzara może leczyć powikłania płucne związane z koronawirusem….” https://scrip.pharmaintelligence.informa.com/SC141846/Sanofi-And-Regeneron-Initiate-400Patient-Coronavirus-Trial-With-Kevzara
  • „Sanofi i Regeneron rozpoczynają 400-pacjentową próbę koronawirusa Z Kevzarą, 16 marca 2020 r., Faza II / III rozpocznie natychmiastową rejestrację pacjentów w Stanach Zjednoczonych, przy czym Regeneron przejmie przodującą rolę w rozwoju USA i Sanofi, prowadząc badania ex-US.” https://scrip.pharmaintelligence.informa.com/SC141846/Sanofi-And-Regeneron-Initiate-400Patient-Coronavirus-Trial-With-Kevzara
  • „W tym tygodniu firma Regeneron Pharmaceuticals rozpoczęła testy leku stosowanego na zapalenie stawów jako potencjalnego lekarstwa na COVID-19. Gigant biotechnologiczny ogłosił 16 marca, że uruchomił program kliniczny z użyciem Kevzara i rekrutuje hospitalizowanych pacjentów doświadczających poważnych objawów choroby układu oddechowego. https://www.cnbc.com/2020/03/18/regeneron-begins-clinical-trials-to-treat-severe-covid-19-symptoms.html

Więcej, nagłówków możemy, znaleźć wyszukując w google, kevzara coronavirus.

 


Popatrzmy na publikacje

Analizując publikacje to ich jest naprawdę mało (można powiedzieć, że brak) na ten temat, ale warto wspomnieć o następujących:


„Nat Med. 2004 Aug;10(8):871-5. Epub 2004 Jul 11. An efficient method to make human monoclonal antibodies from memory B cells: potent neutralization of SARS coronavirus.” „Podsumowując, opisaliśmy metodę szybkiej i skutecznej izolacji neutralizujących przeciwciał przeciwko nowo powstałemu patogenowi. Ta metoda oferuje dwie unikalne cechy: Po pierwsze, przeciwciała są wytwarzane przez unieśmiertelnienie limfocytów pamięci B, które są stabilne przez całe życie i można je łatwo izolować z krwi obwodowej. Pomija to potrzebę wzmocnienia antygenu wymaganego do generacji hybrydom. Po drugie, przeciwciało izoluje się od pierwotnego naturalnego gospodarza, który przeżył naturalną infekcję, eliminując potrzebę immunizacji zwierząt doświadczalnych, które mogą wykazywać inną podatność, a zatem różne odpowiedzi immunologiczne. Ta metoda dostarcza dużą liczbę przeciwciał, które można natychmiast wybrać w celu uzyskania najbardziej korzystnego profilu zgodnie z kryteriami, takimi jak powinowactwo, specyficzność epitopu i skłonność do generowania mutantów uciekających. „

NCBI ma tylko dwa pokazujące, że przeciwciała monoklonalne mogą być rozpatrywane do walki z SARS.

Development of therapeutic antibodies for the treatment of diseases, Ruei-Min Lu, Yu-Chyi Hwang, I-Ju Liu, Chi-Chiu Lee, Han-Zen Tsai, Hsin-Jung Li, Han-Chung Wu J Biomed Sci. 2020; 27: 1. Published online 2020 Jan 2. doi: 10.1186/s12929-019-0592-z

Cartilage and Bone Destruction in Arthritis: Pathogenesis and Treatment Strategy: A Literature Review Daisuke Tateiwa, Hideki Yoshikawa, Takashi Kaito, Cells. 2019 Aug; 8(8): 818. Published online 2019 Aug 2. doi: 10.3390/cells8080818

 

Można odnieść wrażenie, że badania nie dotyczą Kevzara, tylko przeciwciała uzyskanego z ozdrowieńców (nie jestem immunologiem, jest to taka robocze przemyślenie, które postaram się skonsultować z jakimś czynnym naukowcem imunologiem pracującym w laboratorium). Ale poczytajmy o badaniach - jak Kevzara była testowana, może coś więcej się dowiemy:

Badania trwały 52 tygodnie badania fazy 3 SARIL-RA-MOBILITY, i opierały się na „1200 chorych na aktywne umiarkowane lub ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów, u których leczenie MTX było niewystarczająco skuteczne. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych. Każdej z grup podawano podskórnie jeden z leków w skojarzeniu z MTX co drugi tydzień. Lekami były: sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg lub placebo. „ https://biotechnologia.pl/biotechnologia/aktualnosci/pierwsze-w-pelni-ludzkie-przeciwcialo-monoklonalne-pozytywne-wyniki-badania-klinicznego-fazy-3,13351


Czyli substancją czynną był także MTX, przypomina mi się jeden związek oraz połączenie tego leku ze znanym już lekiem

  • Rheumatology (Oxford). 2019 Jan 1;58(1):131-134. doi: 10.1093/rheumatology/key275.
    The effects of methotrexate and hydroxychloroquine combination therapy vs methotrexate monotherapy in early rheumatoid arthritis patients. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30189019

publikacja jest porządna bo Radboud UMC, Nijmegen, z Holandii, (miasta w którym pracowałem na postdocu 3 lata i odwiedzałem ten Uniwersytet, mają tam naprawdę wysoki poziom)

W badaniach użyto leczenia metotreksatem (MTX) i hydroksychlorochiną (HCQ). Okazało się że terapia mieszana MTX i HCQ może być skuteczniejsze niż monoterapia MTX u chorych z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Od razu nasuwa się pytanie, czy hydroksychlorochiną (HCQ) oraz obiecująca Chlorochina nie mają podobnego działania, a może MTX.

Sprawdzam MTX

MTX Metotreksat jest antywitaminą kwasu foliowego, z dehydrogenazą tetrahydrofolianową wiąże się tysiąc razy silniej niż kwas foliowy. Jest lekiem cytostatycznym, czyli takim, który działa na komórki nowotworowe, szybko namnarzające się. Szukając informacji na temat MTX oraz koronavirusa trafiłem, jedynie na kilka publikacji w których związek ten był używany do przygotowania szczepionek. Vaccine. 2018 Mar 27; 36(14): 1853–1862.Engineering a stable CHO cell line for the expression of a MERS-coronavirus vaccine antigen, https://europepmc.org/articles/pmc5860679/bin/nihms947559-supplement.docx

"Aby zaspokoić tę potrzebę, opracowujemy podjednostkową rekombinowaną szczepionkę białkową zawierającą reszty 377 do 588 domeny wiążącej receptor białka szpiku MERS-CoV (RBD), która w połączeniu z adiuwantem AddaVax indukuje znaczącą odpowiedź przeciwciał neutralizujących i ochrona przed prowokacją MERS-CoV u zaszczepionych zwierząt. Aby przygotować się do produkcji szczepionki i pierwszego testu na człowieku, opracowaliśmy proces stabilnego wytwarzania rekombinowanego białka MERS S377–588 w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Aby to osiągnąć, transfekowaliśmy przylegającą linię komórkową CHO z niedoborem reduktazy dihydrofolianowej (adCHO) plazmidem kodującym S377–588 połączonym z fragmentem Fc ludzkiej IgG (S377-588-Fc). Następnie zademonstrowaliśmy sekrecję rekombinowanego białka kierowaną przez peptyd sygnałowy interleukiny-2 do środowiska pozakomórkowego. Stosując stopniowo rosnące stężenie metotreksatu (MTX) do 5 μM, zwiększyliśmy wydajność białka 40-krotnie. Eksprymowane adCHO białko rekombinowane S377-588-Fc wykazało funkcjonalność i swoistość wiązania identyczne jak białko z przejściowo transfekowanych komórek HEK293T. https://europepmc.org/articles/pmc5860679/bin/nihms947559-supplement.docx

oraz z 2010 roku:

Biotechnol Prog. 2010 Nov-Dec;26(6):1733-40. doi: 10.1002/btpr.480.
Generating stable Chinese hamster ovary cell clones to produce a truncated SARS-CoV spike protein for vaccine development. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20809484

 

Idę dalej, To dopiero jest ciekawe, publikacje z tego roku:

  • In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
    Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, Liu X, Zhao L, Dong E, Song C, Zhan S, Lu R, Li H, Tan W, Liu D. Clin Infect Dis. 2020 Mar 9:ciaa237. doi: 10.1093/cid/ciaa237. Online ahead of print. PMID: 32150618
  • New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? Devaux CA, Rolain JM, Colson P, Raoult D. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 11:105938. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105938. Online ahead of print.

„Wobec braku znanej skutecznej terapii oraz ze względu na stan zagrożenia zdrowia publicznego sensowne było zbadanie możliwego działania chlorochiny / hydroksychlorochiny na SARS-CoV-2, ponieważ tę cząsteczkę opisano wcześniej jako silny inhibitor większości koronawirusy, w tym SARS-CoV-1. Wstępne próby zmiany przeznaczenia chlorochiny w leczeniu COVID-19 w Chinach były zachęcające, co doprowadziło do kilku nowych prób. Tutaj omawiamy możliwe mechanizmy interferencji chlorochiny z cyklem replikacji SARS-CoV-2.”

„Zaletą hydroksychlorochiny jest to, że można ją stosować w dużych dawkach przez długi czas z bardzo dobrą tolerancją. „

„Chlorochina jest również wykorzystywana w leczeniu chorób autoimmunologicznych [6]. Jednak aktywność cząsteczki nie ogranicza się do malarii i kontroli procesów zapalnych, co ilustruje jej szerokie spektrum działania przeciwko wielu infekcjom bakteryjnym, grzybiczym i wirusowym „

  •  International Journal of Antimicrobial Agents, Available online 4 March 2020, 105932
    In Press, Corrected Proof , What are Corrected Proof articles?, International Journal of Antimicrobial Agents, Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300820?via%3Dihub

„Dzięki naszemu doświadczeniu w 2000 dawkach hydroksychlorochiny w ciągu ostatnich 5 lat u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu (> 1 rok) wiemy, że przy dawce 600 mg / dobę osiągamy stężenie 1 μg / ml [15]. Optymalna dawka SARS-CoV-2 to problem, który będzie wymagał oceny w najbliższych dniach. Dla nas aktywność hydroksychlorochiny na wirusach jest prawdopodobnie taka sama jak chlorochiny, ponieważ mechanizm działania tych dwóch cząsteczek jest identyczny, i jesteśmy przyzwyczajeni do przepisywania na długie okresy hydroksychlorochiny, co byłoby naszym pierwszym wyborem w leczeniu SARS-CoV-2. W celu optymalnego leczenia może być konieczne podanie dawki nasycającej, a następnie dawki podtrzymującej. „

 

  • Clin Infect Dis 2020 Mar 9[Online ahead of print], In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32150618/?from_term=hydroxychloroquine+SARS&from_filter=years.2020-2020&from_pos=1

Stwierdzono, że hydroksychlorochina (EC50 = 0,72 μM) jest silniejsza niż chlorochina (EC50 = 5,47 μM) in vitro. Na podstawie wyników modeli PBPK zalecana jest dawka nasycająca 400 mg dwa razy dziennie siarczanu hydroksychlorochiny podawana doustnie, a następnie dawka podtrzymująca 200 mg podawana dwa razy dziennie przez 4 dni jest zalecana w przypadku zakażenia SARS-CoV-2, ponieważ osiągnęła trzykrotność moc fosforanu chlorochiny przy podawaniu 500 mg dwa razy dziennie z 5-dniowym wyprzedzeniem.

W Polsce lek, ten stosowany jest pod nazwą Plaquenil dostępny jest w obrocie w ramach importu interwencyjnego – czyli sprowadzany jest z innego kraju. Lek ten znalazł się na początku marca w wykazie produktów zagrożonych brakiem dostępności na terytorium RP. W Belgi stosowany jest w leczeniu Covid-19.

Patrząc na producenta mamy: SANOFI WINTHROP INDUSTRIE, czyli koło się zamyka.


Podsumowanie:

  • Kevzara jest lekiem badanym w kierunku COVID-19,
  • Najbardziej prawdopodobne jest oparcie leku o ludzkie przeciwciało monoklonalne - niekoniecznie to z Kevzara
  • Lek ten, niestety nie będzie tani ze względu na etapy produkcji i złożoność.
  • Dedukcja prowadząca do hydroksychlorochininy (Plaquenil), okazuje się lepsza alternatywą  - tańsza, testy zrobione, niechroniona aż tak patentami,
  • Osoby zażywające leki na choroby reumatyczne, powinny się skonsultować z lekarzem jeżeli będą chorowały na COVID-19 (https://iowaarthritis.com/wp-content/uploads/2020/03/Instructions-for-patients_Coronavirus-2019-mar-12.pdf),
  • Uważam, że firma SANOFI, opracowując terapie chorych na COVID-19, włączy lek produkowany przez siebie nie tylko Kevzar, ale przedewszystkim hydroksychlorochinę.

A co o tym myślicie?

 

 

Komentarze obsługiwane przez CComment