Ocena użytkowników: 3 / 5

Gwiazdka aktywnaGwiazdka aktywnaGwiazdka aktywnaGwiazdka nieaktywnaGwiazdka nieaktywna
 

Mikroemulsje jako nośniki leków


Anna Froelich, Tomasz Osmałek, Paweł Kunstman


Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
ul. Grunwaldzka 6, 60-780 Poznań, (61) 854 66 61,

 


Abstrakt
Mikroemulsje stanowią systemy koloidalne złożone z fazy wodnej i olejowej, stabilizowane za pomocą jednego lub więcej związków powierzchniowo aktywnych. Układy te posiadają cechy interesujące z punktu widzenia technologii postaci leku. Zaliczamy do nich między innymi wysoką stabilność termodynamiczną uwarunkowaną poprzez niskie napięcie na granicy faz i możliwość inkorporacji stosunkowo dużych ilości substancji o zróżnicowanej polarności. W przypadku preparatów stosowanych zewnętrznie mikroemulsje mogą stanowić nośnik umożliwiający poprawę dostępności substancji czynnej.

Słowa kluczowe: mikroemulsja, układ koloidalny, biodostępność, leki parenteralne, leki do oczu, podanie donosowe,


Abstract
Microemulsions are colloidal dispersions containing water and oil phases stabilized by one or more surfactants. These systems display some features interesting from the pharmaceutical point of view, i.e. thermodynamical stability resulting from low interfacial tension and possibility to incorporate quite large amounts of substances differing in polarity. In topical preparations it is possible to improve the availability of active pharmaceutical ingredient by the use of microemulsion carrier.

Keywords: microemulsion, colloidal dispersion, bioavailability, parenteral drugs, ocular drugs, intranasal drug delivery

Wprowadzenie

Emulsje są układami wykorzystywanymi od wielu lat w recepturze aptecznej oraz technologii farmaceutycznej, zarówno jako środki do użytku zewnętrznego, jak i w postaciach do stosowania parenteralnego. Interesującą nową postacią leku są tzw. układy samoemulgujące (SEDDS – Self-Emulsifying Drug Delivery Systems), które ulegają przekształceniu w emulsję dopiero w specyficznych warunkach występujących w przewodzie pokarmowym [1].
Termin „mikroemulsja” został wprowadzony przez Hoara i Schulmana w 1943 r. Nazwa ta sugeruje, że kropelki fazy rozproszonej mają średnice rzędu mikrona, co nie jest prawdą – w rzeczywistości mikroemulsje stanowią układy nanodyspersyjne [2]. Ze względu na stopień rozproszenia oraz swoje właściwości bywają też mylone z nanoemulsjami. Obydwa rodzaje emulsji stanowią przejrzyste, izotropowe układy złożone z dwóch niemieszających się ze sobą cieczy. Cechą odróżniającą je od siebie jest napięcie powierzchniowe na granicy faz. Mikroemulsje w odróżnieniu od nanoemulsji charakteryzują się niższą wartością napięcia powierzchniowego, dzięki czemu stanowią układy termodynamicznie stabilne. Konsekwencją zjawisk obserwowanych na granicy faz są również różnice w morfologii cząstek fazy rozproszonej w nano- i mikroemulsjach. Siły napięcia powierzchniowego w nanoemulsjach nadają kropelkom cieczy rozproszonej kulisty kształt. W mikroemulsjach natomiast kształt cząstkek fazy rozproszonej może być nieregularny [3,4].

Budowa mikroemulsji

W skład mikroemulsji podobnie jak emulsji klasycznych wchodzą faza olejowa, faza wodna oraz surfaktant wykazujący najczęściej właściwości amfifilowe. Na ogół dla uzyskania charakterystycznego dla mikroemulsji niskiego napięcia powierzchniowego konieczne jest zastosowanie dodatkowego składnika powierzchniowo czynnego, zwanego kosurfaktantem. Istnieją jednak takie surfaktanty jak Aerosol OT (dioktylosulfobursztynian sodu), które wykazują tak dużą zdolnością obniżania napięcia na granicy faz, że zastosowanie kosurfaktantu nie jest konieczne [5]. Należy podkreślić, że w odróżnieniu od zwykłych emulsji, proces formowania mikroemulsji wymaga niskiego nakładu energii [3].
Budowa mikroemulsji jest związana z rodzajem substancji wchodzących w skład poszczególnych faz oraz surfaktantów, a także proporcjami ilościowymi pomiędzy nimi. Na ogół mikroemulsje o niewielkim udziale fazy olejowej mają budowę typu o/w (Rys. 1a), natomiast w przypadku niewielkiej zawartości fazy wodnej w stosunku do olejowej, składnik hydrofobowy stanowi fazę rozproszoną przyjmując postać odwróconych miceli (Rys. 1b). Układy charakteryzujące się zbliżonym udziałem obu faz mają budowę ciągłą (Rys. 1c). Obie fazy tworzą wówczas struktury i agregaty o charakterze ciągłym oddzielone od siebie składnikiem powierzchniowo czynnym [6]. Według niektórych autorów układy o budowie ciągłej mogą stanowić etap pośredni podczas transformacji emulsji typu o/w w emulsję typu w/o [7,8]. Przekształcenie to może również przebiegać z utworzeniem ciekłokrystalicznej fazy lamelarnej (Rys. 1d) [9].



Rys. 1. Typy struktur mikroemulsyjnych; a) emulsja typu o/w, b) emulsja typu w/o, c) emulsja o budowie ciągłej (ang. bicontinuous), c) faza lamellarna.

Mikroemulsje w technologii farmaceutycznej

Mikroemulsje są układami niezwykle interesującymi z punktu widzenia technologii postaci leku, przede wszystkim jako nośniki substancji aplikowanych na skórę lub parenteralnie. Jedną z podstawowywch zalet tych układów jest możliwość inkorporowania dużych ilości substancji hydrofobowych, hydrofilowych lub o budowie amfifilowej. Właściwość ta jest szczególnie cenna w przypadku formulacji parenteralnych zawierających leki o niskiej rozpuszczalności w wodzie. Stwierdzono również, że zewnętrzne stosowanie preparatów leczniczych w formie mikroemulsji pozwala poprawić uwalnianie substancji leczniczych. Mechanizm tego zjawiska nie został do końca wyjaśniony. Z pewnością możliwość włączenia do formulacji większej ilości leku przyczynia się do zwiększenia gradientu stężeń leku między preparatem a skórą. Według kolejnej teorii lek dyfunduje do skóry z fazy zewnętrznej, natomiast faza rozproszona spełnia funkcję jego rezerwuaru. Dzięki temu gradient stężeń pomiędzy fazą zewnętrzną a miejscem uwalniania leku utrzymuje się na stałym poziomie. Należy również zwrócić uwagę na fakt, że niektóre składniki mikroemulsji mogą oddziaływać z warstwą rogową naskórka, spełniając tym samym funkcję promotorów wchłaniania [6]. Przypuszcza się, że obecność fazy wodnej może modyfikować przenikalność warstwy rogowej poprzez jej hydratację [10]. Ponadto znaczenie dla szybkości uwalniania ma również niskie napięcie powierzchniowe na granicy faz tworzących mikroemulsję. Dzięki temu posiada ona dobre właściwości zwilżające pozwalające na uzyskanie odpowiedniego kontaktu ze skórą [11].

Preparaty parenteralne

Mikroemulsje stanowią interesującą alternatywę dla leków o niskiej rozpuszczalności w wodzie, przeznaczonych do podawania pozajelitowego. Rozwiązania najczęściej stosowane podczas sporządzania tego rodzaju preparatów polegają na zastosowaniu roztworów olejowych, liposomów, miceli lub cyklodekstryn. Warto jednak zwrócić uwagę na wady wymienionych układów. Roztwory olejowe nie mogą być podawane dożylnie. Micele charakteryzują się zdolnością solubilizacji stosunkowo niewielkich ilości leku. Ponadto efekt terapeutyczny jest w dużym stopniu uzależniony od oddziaływań substancji leczniczej ze związkiem chemicznym tworzącym micele. Liposomy i cyklodekstryny stanowią niezwykle interesujące nośniki leku, jednak ich zastosowanie w technologii farmaceutycznej jest ograniczone ze względu na wysoki koszt i trudności napotykane w trakcie procesu produkcyjnego [12]. W odróżnieniu od wspomnianych układów mikroemulsje charakteryzują się prostotą i niewielkim kosztem otrzymywania, a także możliwością inkorporacji dużych ilości leku. Ze względu na niewielkie rozmiary kropelek fazy rozproszonej w mikroemulsji ryzyko utworzenia zatoru po podaniu dożylnym jest niewielkie. Ponadto preparat w postaci nanodyspersji może dłużej pozostawać w krwiobiegu. Stwierdzono również, że iniekcje z preparatów w postaci mikroemulsji są mniej bolesne [13]. Układy typu w/o mogą być stosowane jako preparaty o przedłużonym uwalnianiu stanowiące nośniki dla leków o charakterze hydrofilowym [14]. Badania przeprowadzone przez Moreno i wsp. [15] wykazały, że zastosowanie amfoterycyny B, środka przeciwgrzybiczego, charakteryzującego się licznymi i ciężkimi działaniami niepożądanymi, w postaci mikroemulsji redukowało toksyczność leku. Należy jednocześnie pamiętać, że substancje pomocnicze wykorzystywane w tego rodzaju preparatach muszą spełniać kryteria warunkujące bezpieczeństwo stosowania przy podaniu pozajelitowym.

Preparaty donosowe i do oczu

W ostatnich latach coraz większe zainteresowanie budzi możliwość podawania leków drogą donosową. Metoda ta jest wygodna, nieinwazyjna i umożliwia uzyskanie szybkiego działania ogólnoustrojowego. Jest ona szczególnie obiecująca w przypadku leków, które nie mogą być podawane doustnie na przykład ze względu na nietrwałość w przewodzie pokarmowym lub z powodu silnie zaznaczonego efektu pierwszego przejścia [16]. Coraz częściej prowadzi się również eksperymenty mające na celu uzyskanie nowych donosowych postaci leku z wykorzystaniem mikroemulsji jako nośnika. Piao i wsp. [17] przeprowadzili badania farmakokinetyki feksofenadyny, środka przeciwhistaminowego, po podaniu preparatu mikroemulsyjnego na błonę śluzową nosa u szczurów. Maksymalne stężenie leku w ustroju zaobserwowano u badanych zwierząt już po pięciu minutach od podania preparatu, natomiast lek podany doustnie uzyskał maksymalne stężenie dopiero po godzinie.

Jak wiadomo, od wielu lat trwają poszukiwania technologii umożliwiającej odejście od podawania insuliny w postaci dość kłopotliwych dla pacjentów iniekcji podskórnych. Exubera, jedyny dostępny na rynku preparat z insuliną w formie aerozolu doustnego, został wycofany przez firmę Pfizer w 2007 r., oficjalnie z powodu niewielkiej akceptacji przez lekarzy i pacjentów [18]. Jeden z kierunków badań zmierzających do opracowania nieinwazyjnego preparatu z insuliną obejmuje podanie leku na błonę śluzową nosa. Przeprowadzone przez Sintova i wsp. badania z zastosowaniem różnych typów mikroemulsji pozwoliły stwierdzić, że stężenie leku w ustroju po podaniu donosowym, w postaci mikroemulsji typu w/o sięga około 20% wartości uzyskanej w wyniku klasycznego podania podskórnego. Przy zastosowaniu odwróconego układu faz, dostępność leku była znacznie niższa. Prawdopodobnie zjawisko to było związane z obecnością insuliny w fazie wodnej, występującej w mikroemulsji typu w/o w postaci silnie zdyspergowanej [19].


Mikroemulsje budzą również zainteresowanie jako nowy nośnik dla leków do oczu, szczególnie w przypadku substancji o charakterze hydrofobowym. Obecność fazy olejowej w mikroemulsji pozwala uzyskać wysoką zawartość tego rodzaju leku w preparacie. Dzięku włączeniu do formulacji substancji żelujących można uzyskać przedłużone działanie substancji leczniczej. Oparty na mikroemulsji hydrożel z cyklosporyną A, lekiem o działaniu immunosupresyjnym, uwalniał substancję czynną w dawkach terapeutycznych przez 20 dni od momentu podania preparatu [20].


Podsumowanie

Mikroemulsje są układami koloidalnymi wykazującymi wiele właściwości interesujących dla technologii farmaceutycznej. Stanowią one stabilne i proste w przygotowaniu nośniki umożliwiające łączenie w jednym preparacie substancji w znacznym stopniu różniących się od siebie polarnością. W przypadku preparatów stosowanych na skórę lub błonę śluzową umożliwiają modyfikację szybkości uwalniania substancji czynnej.


Literatura:

1. M. Milewski, W. Roman, A. Krause, S. Małycha: Lipid-based formulations – nowoczesna metoda zwiększania biodostępności substancji leczniczych, Postępy Farmacji, vol. 1, 2012, s. 8-11
2. W. Naoui, M.A. Bolzinger, B. Fenet, J. Pelletier, J.P. Valour, R. Kalfat, Y. Chevalier: Microemulsion microstructure influences the skin delivery of an hydrophilic drug, Pharmaceutical Research, vol. 28, 2011, s. 1683-1695
3. D.J. McClemens: Nanoemulsions versus microemulsions: terminology, differences and similarities, Soft Matter, vol. 8, 2012, s. 1719-1729
4. N. Anton. T.F. Vandamme: Nano-emulsions and microemulsions: clarification of the critical differences, Pharmaceutical Research, vol. 28, 2011, s. 978-985
5. M.A. Sedgwick, A.M Trujillo, N. Hendricks, N.E. Levinger, D.C. Crans: Coexisting aggregates in mixed Aerosol OT and cholesterol microemulsions, Langmuir, vol. 27, 2011, s. 948-954
6. P. Santos, A.C. Watkinson, J. Hadgraft, M.E. Lane: Application of microemulsions in dermal and transdermal drug delivery, Skin Pharmacology and Physiology, vol. 21, 2008, s. 246-259
7. C. Mo, M. Zhong, Q. Zhong: Investigation of structure and structural transition in microemulsion systems of sodium dodecyl sulfonate + n-heptane + n-butanol + water by cyclic voltammetric and electrical conductivity measurements, Journal of Electroanalytical Chemistry., vol. 493, 2000, s. 100-107
8. C. Mo, X. Li: Microstructure and structural transition in coconut oil microemulsion using semidifferential electroanalysis, Journal of Colloid and Interface Science, vol. 312, 2007, s. 355-362
9. M.J. Lawrence: Surfactant systems: their use in drug delivery, Chemical Society Reviews, vol. 23, 1994, s. 417-424
10. D. Thacharodi, K. Rao Panduranga: Transdermal absorption of nifedipine from microemulsions of lipophilic skin penetration enhancers, International Journal of Pharmaceutics, vol. 111, 1994, s. 235-240
11. M. Fanun: Microemulsions as delivery systems, Current Opinion in Colloid & Interface Science, vol. 17, 2012, s. 306-313
12. A.A. Date, M.S. Nagarsenker: Parenteral microemulsions: an overview, International Journal of Pharmaceutics, vol. 355, 2008, s. 19-30
13. J.M. Lee, K.M. Park, S.J. Lim, M.K. Lee, C.K. Kim: Microemulsion formulation of clonixic acid; solubility enhancement and pain reduction, Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 54, 2002, s. 43-49
14. P.J. Lee, R. Langer, V.P. Shastri: Novel microemulsion enhancer formulation for simultaneous transdermal delivery of hydrophilic and hydrophobic drugs, Pharmaceutical Research, vol. 20, 2003, s. 264-269
15. M.A. Moreno, P. Frutos, M.P. Ballesteros: Lyophilized lecithin based oil-water microemulsions as a new and low toxic delivery system for Amphotericin B, Pharmaceutical Research, vol. 18, 2001, s. 344-351
16. S. Türker, E. Onur, Y. Özer: Nasal route and drug delivery systems, Pharmacy World & Science: PWS, vol. 26, 2004, s. 137-142
17. H.M. Piao, P. Balakrishnan, H.J. Cho, H. Kim, Y.S. Kim, S.J. Chung, C.K. Shim, D.D. Kim: Preparation and evaluation of fexofenadine microemulsions for intranasal delivery, International Journal of Pharmaceutics, vol. 395, 2010, s. 309-316
18. R. Siekmeier, G. Scheuch: Inhaled insulin- does it become reality?, Journal of Physiology and Pharmacology: An Official Journal of Polish Physiological Society, vol. 59, 2008, s. 81-113
19. A.C. Sintov, H.V. Levy, S. Botner: Systemic delivery of insulin via the nasal route using a new microemulsion system: in vitro and in vivo studies, Journal of Controlled Release, vol. 148, 2010, s. 168-176
20. Y. Kapoor, A. Chauhan: Ophthalmic delivery of cyclosporine A from Brij-97 microemulsion and surfactant-laden-p-HEMA hydrogels, International Journal of Pharmaceutics, vol. 361, 2008, s. 222-229

Dodaj komentarz